Элапраза

Производитель: Шайер Хьюман Дженетик Терапис Инк (США)

РУ: лср-001413/08

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Ферментное средство

АТХ: A16AB09 Idursulfase

EphMRA: A16A прочие препараты для лечения заболеваний жкт и нарушений обмена веществ

Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий

МНН: Идурсульфаза

Тип: Лекарственное средство

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: идурсульфаза 2,00 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 8,00 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание:

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор

Фармакодинамика

Синдром Хантера представляет собой X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.

Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.
Элапраза®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с МбФ-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ. В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 до 31 лет получали препрат Элапраза® в дозе 0.5 мг/кг один раз в неделю (п = 32) или 0.5 мг/кг один раз в две недели (п = 32), или плацебо (п=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) < 80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпартментый комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6-МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, еженедельно получавших лечение, от такового в группе плацебо (р = 0.0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче и размеров печени и селезенки, объему форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и динамике массы левого желудочка (МЛЖ).

Критерий оценки	52 недели терапии 0 5 мг/кг один раз в неделю
	Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE))		Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо	Р- значение (по сравнению с плацебо)
	Идур- сульфаза	Плацебо
Комбинированный критерий (6-MT и % ЖЕЛ)	74.5 (4.5)	55.5 (4.5)	19.0 (6.5)	0.0049
6-MT (м)	43.3 (9.6)	8.2(9.6)	35.1 (13.7)	0 0131
% прогнозируемой ЖЕЛ	4.2(1.6)	-0.04 (1.6)	4.3(2.3)	0.0650
ЖЕЛ, абсолютный объем (л)	0.23 (0.04)	0.05 (0.04)	0.19 (0.06)	0,0011
Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223.3 (20.7)	52.23 (20.7)	-275.5 (30.1)	<0.0001
% изменения размеров печени	-25.7 (1-5)	-0.5(1.6)	-25.2 (2.2)	<0.0001
% изменения размеров селезенки	-25.5 (3.3)	7.7(3.4)	-33.2 (4.8)	<0.0001

В целом у 11 из 31 (36%) пациентов в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 из 31 (16%) больными в группе плацебо повысилось значения ОФВ1, по крайней мере, на 0.02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшилось ОФВ1 на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% больных, получавших еженедельную терапию.

У 80% (20 больных) из 25 больных с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.
Из 9 больных в группе еженедельной терапии с исходным увеличением размеров селезенки у 3-х больных размеры селезенки восстановились до нормальных к концу исследования.
Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32; 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась по индексу массы левого желудочка (МЛЖ) > 103 г/м2. У 6 (40%) из этих больных нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.
Все больные еженедельно получали идурсульфазу в течение 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (TJCT024EXT).

У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максима!ьное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для больных, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значительное среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м и от 64% до 11.7% (максимум к Месяцу 20). В большинство моментов времени определения у больных, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, их дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля прогнозируемой ЖЕ Л существенно увеличилась к Месяцу 16 у всех больных, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой ЖЕЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема ЖЕЛ от начала терапии наблюдались во время большинства визитов в каждой предшествующей группе лечения в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений от 0,07 л до 0,31 л и доли варьировали от 6,3% до 25,1% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.

Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 больных из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы.
Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7% больных со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования ТКТ024 средний индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ) оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-б-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками, она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым, офаничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на 1-й и 27-й неделе после внутривенного 3-часового введения Элапразы в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю. После 27 недель терапии различий в фармакокинетических параметрах не отмечено.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры

(среднее значение/стандартное отклонение)

Фармакокинетические параметры	Неделя 1	Неделя 27
Си„(мкг/мл)	1.5 (0.6)	U (0.3)
AUC (мин*мкг/мл)	206 (87)	169 (55)
Т!/2(мин)	44(19)	48 (21)
CI (мл/мин/кг)	3,0(1.2)	3.4(1.0)
Vss. (% BW)	21 (8)	25 (9)

По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсичного влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность не установлено специфического риска для человека.

Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.
В исследованиях, проведенных на животных, не обнаружено экскреции идурсульфазы в грудное молоко.

Показания

Элапраза® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа, МПС II).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Применение у больных с нарушением функции печени и почек

Опыт клинического применения препарата у больных с нарушениями функции печени и почек отсутствует.

Применение у пожилых больных

Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Применение у детей

У детей до 5 лет нет опыта применения препарата.

Способ применения и дозы

Только для внутривенных инфузий.

Введение препарата Элапраза® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.
Препарат Элапраза® следует вводить внутривенно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

Дети

Детям и подросткам следует вводить препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.
У пациентов с хорошей переносимостью лечения возможно проводить инфузионное введение препарата Элапраза® на дому.

В настоящее время отсутствует опыт клинического применения препарата Элапраза® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, у детей до 5 лет, а также у пациентов старше 65 лет.

Предостережения, контроль терапии

С осторожностью:

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и "приливы" крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизон и метилпреднизолон), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата Элапраза®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для больных, использующих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции. У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов иммуноглобулина М или G (IgM или IgG), повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.

У некоторых пациентов, получавших препарат Элапраза®, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение препарата Элапраза®, назначать препарат повторно следует с осторожностью.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза® беременным или кормящим грудью женщинам.

Беременность и лактация:

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза® на фертильность животных.

Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза® во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию индурсульфазы в грудное молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза® для кормящей.

Особые указания:

Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения, и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед внутривенным введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида.

• Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг массы тела).
• Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
• Следует извлечь рассчитанный объем Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
• После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
• Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.

Побочные эффекты

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Элапраза®, почти во всех случаях были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и повышения артериального давления (АД). По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классу системного органа в порядке уменьшения серьёзности и согласно следующим частотам: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100-<1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, получивших лечение. Также включены нежелательные лекарственные реакции, отмеченные после регистрации препарата (категория частоты "неизвестно").

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактическая реакция;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор;

Нарушения со стороны сердца: часто - цианоз, аритмия, тахикардия;

Нарушения со стороны сосудов: очень часто -повышение АД, приливы "крови" к коже лица; часто - снижение АД;

Респираторные заболевания, заболевания органов грудной клетки и средостения: очень часто -свистящее дыхание, одышка; часто - гипоксия, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, диспепсия; часто - отек языка;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - крапивница, сыпь, зуд часто - эритема;

Нарушения со стороны скелетно-мышенной и соединительной ткани: очень часто - боль в груди; часто - артралгия;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакция, связанная с введением препарата, лихорадка, отечность в области инфузии; часто - отек лица, периферический отек.

В ходе исследований препарата Элапраза® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия).

Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата, У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата.

В последствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались.

У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.
После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактических реакций.
В рамках всех проведенных исследований у 53/107 больных (50%) вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. У 9 из этих пациентов вырабатывались также антитела к идурсульфазе класса IgM, а у 4 больных выявлены антитела класса IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 26/107 больных (24%). В ходе 52-недельного исследования уровни серопозитивности достигали максимума к Неделям 18 - 27 и устойчиво снижались в течение всей остальной части этого исследования.
В целом, пациенты с выявленными антителами IgG были более склонны к связанным с применением препарата инфузионным реакциям, нежели те, у кого такие антитела не выявлялись. Однако общая частота неблагоприятных явлений, связанных с инфузией препарата, уменьшалась с течением времени, независимо от уровня антител. Экскреция ГАГ с мочой была несколько снижена у пациентов с выявленными антителами к идурсульфазе.

Передозировка

Не известны случаи передозировки Элапразы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими лекарственными средствами. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома Р450.

Условия и сроки хранения

Список Б.

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 °С в течение не более 8 часов.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.