Эголанза

Производитель: Эгис Фармацевтический завод (Венгрия)

РУ: лп-000897

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Антипсихотическое средство (нейролептик)

АТХ: N05AH03 Olanzapine

EphMRA: N5A1 атипичные нейролептики

Форма выпуска: таблетки покрытые пленочной оболочкой

МНН: Оланзапин

Тип: Лекарственное средство

Состав

Ядро таблетки: действующее вещество: 5 мг, 7.5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг оланзапина (в форме 7,03 мг, 10,55 мг, 14,06 мг, 21,09 мг и 28,12 мг оланзапина дигидрохлорида тригидрата, соответственно, в каждой таблетке покрытой пленочной оболочкой); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (40,99/61,48/81,97/122,96/163,94 мг),  лактозы моногидрат (40,98/61,47/81,97/122,95/163,94 мг), гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), кросповидон (5,0/7,5/10,0/15,0/20,0 мг), магния стеарат (1,0/1,5/2,0/3,0/4,0 мг). Оболочка:  гипромеллоза (1,4/1,9/2,4/3,1/3,8 мг), краситель хинолиновый желтый (0,014/0,019/0,023/0,031/0,038 мг), опадрай Y-1-7000 белый (2,79/3,78/4,68/6,27/7,66 мг): гипромеллоза (62,5 %), титана диоксид (31,25 %), макрогол 400 (6,25 %).

Описание

Таблетки 5 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с риской на одной стороне и гравировкой Е 402 на другой стороне таблетки.

Таблетки 7,5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с гравировкой Е 403 на одной стороне таблетки.

Таблетки 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с гравировкой Е 404 на одной стороне таблетки.

Таблетки 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с гравировкой Е 405 на одной стороне таблетки.

Таблетки 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, без или почти без запаха, с гравировкой Е 406 на одной стороне таблетки.

Фармакодинамика

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) c широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.

Обладает сродством с серотониновыми (5-HT_2A/C, 5HT₃, 5HT₆), дофаминовыми (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), мускариновыми (M_1-5), адренергическим (α₁) и гистаминовым (H₁) рецепторами.

Выявлен антагонизм к серотониновым (5HT), дофаминовым и холинергическим рецепторам. Обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5HT₂ рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D₂ рецепторами.

Селективно снижает возбудимость мезолимбических (A10) дофаминергических нейронов, оказывает незначительное действие на стриарные (A9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Снижает условный защитный рефлекс в более низких дозах, чем дозы, вызывающие каталепсию. Усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Достоверно снижает продуктивную (в т.ч. бред, галлюцинации) и негативную симптоматику.

Фармакокинетика

Абсорбция

Оланзапин хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) после перорального приема достигается через 5-8 ч. Пища не влияет на всасывание препарата.

При приеме в диапазоне доз 1-20 мг концентрация в плазме изменяется линейно и пропорционально.

Распределение

При концентрации в плазме 7-1000 нг/мл связь с белками – около 93%; в основном - с альбумином и α₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основной циркулирующий метаболит - 10-N-глюкуронид - не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина.

Основная фармакологическая активность препарата обусловлена оланзапином, активность его метаболитов выражена менее значительно.

Выведение

После приема внутрь средний период полувыведения (Т_½) оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.

У здоровых пожилых (65 лет и старше), по сравнению с не пожилыми субъектами, увеличивался средний Т_½  (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Средний Т_½ у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс - снижен (18,9 против 27,3 л/ч).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) < 10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, значимых различий в среднем Т_½ (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25 л/ч) не отмечалось.

В исследованиях было показано, что приблизительно 57% радиоактивно меченого оланзапина обнаруживается в моче, главным образом, в виде метаболитов.

Курящие пациенты

У курящих пациентов с нарушением функции печени легкой степени уменьшался средний Т_½ (39,3) и снижался клиренс (18 л/ч) по сравнению с аналогичными показателями у некурящих здоровых субъектов (48,8 и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих (мужчины и женщины), по сравнению с курящими средний Т_½ увеличивался (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч).

Плазменный клиренс оланзапина был ниже у пожилых по сравнению с более молодыми пациентами; у женщин по сравнению с мужчинами; а также у некурящих по сравнению с курящими.

Однако, вклад возраста, пола и курения в клиренс и Т_½ оланзапина по сравнению с общей вариабельностью - небольшой.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.

Показания

Взрослые:

• Лечение шизофрении.
• Поддерживающая и длительная терапия у пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение.
• Лечение маниакального эпизода средней и тяжелой степени тяжести.
• Предотвращение рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин оказался эффективен при лечении маниакального эпизода.

Противопоказания

• гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы;
• детский возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения во время беременности препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщать об этом своему лечащему врачу.

Были получены очень редкие спонтанные сообщения о том, что новорожденные, чьи матери принимали оланзапин в течение третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим, за новорожденными следует установить тщательный контроль.

Грудное вскармливание

В исследованиях было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко кормящих здоровых женщин. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Фертильность

Влияние на фертильность неизвестно.

Способ применения и дозы

Взрослые

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, поскольку употребление пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.

При шизофрении у взрослых рекомендуемая начальная доза - 10 мг один раз в сутки.

При маниакальном эпизоде у взрослых - 15 мг/сут (1 раз в день) в качестве монотерапии или 10 мг/сут (1 раз) в комбинации с препаратами лития или вальпроатом.

Предотвращение рецидивов  биполярного расстройства: рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в день. Пациентам, получавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, следует продолжать лечение в той же дозе для предотвращения рецидива. При наличии нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода прием оланзапина следует продолжать (с коррекцией дозы при необходимости); при наличии клинических показаний следует дополнительно назначить препараты для устранения расстройств настроения.

При лечении шизофрении, маниакального эпизода, а также для профилактики рецидивов биполярного расстройства, суточную дозу можно впоследствии корректировать в пределах от 5 до 20 мг с учетом клинического состояния конкретного пациента. Коррекция дозы сверх значения, рекомендованного в качестве начальной дозы, возможна только после тщательного клинического анализа, и должно, как правило, происходить с интервалами не менее 24 ч.

При прекращении лечения оланзапином дозу препарата следует снижать постепенно.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Более низкая начальная доза (5 мг в сутки) не обязательна для всех пациентов, но возможна для пациентов в возрасте 65 лет и старше при наличии клинических показаний. 

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью следует начинать лечение с минимальной дозы (до 5 мг в сутки). При печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (цирроз, класс А или В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать начальную дозу 5 мг, при необходимости дозу следует увеличивать с осторожностью.

Курение

Курящим пациентам следует назначать препарат в тех же дозах, что и некурящим.  Метаболизм оланзапина может быть ускорен курением. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, в случае необходимости доза оланзапина может быть увеличена.

При наличии более одного фактора, способного вызвать замедление метаболизма (женский пол, пожилой возраст, некурящие пациенты), следует рассмотреть необходимость снижения начальной дозы. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Предостережения, контроль терапии

Во время приема антипсихотических препаратов улучшение клинического состояния пациентов может произойти в течение нескольких дней или недель. На протяжении этого периода пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Психоз и/или нарушения поведения, связанные с деменцией

Оланзапин не показан к применению для лечения психоза и/или нарушений поведения, связанных с деменцией, и этот препарат не рекомендуется применять у таких пациентов из-за повышенной смертности и риска нарушения мозгового кровообращения.

В плацебо-контролируемых исследованиях  продолжительностью 6-12 недель при приеме оланзапина у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом и/или нарушением поведения, обусловленным деменцией, отмечались цереброваскулярные нарушения (инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА)), а также двукратное повышение частоты летальных исходов, по сравнению с лицами, получавшими плацебо (3,5% против 1,5%). Повышенная частота летальных исходов не зависела от дозы оланзапина (средняя суточная доза - 4,4 мг) и продолжительности лечения. Факторами риска, которые могут предрасполагать к повышенной смертности среди этой популяции пациентов, являются возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недостаточное питание и дегидратация, заболевания легких (например, пневмония с аспирацией или без таковой) и одновременное применение бензодиазепинов. Однако, частота летальных исходов у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с получавшими плацебо была выше независимо от этих факторов риска.

Результаты тех же клинических исследований указывают, что данные пациенты имели цереброваскулярные нарушения в анамнезе (например, инсульт, ТИА). Отмечалось трехкратное увеличение частоты цереброваскулярных нежелательных явлений (ЦВНЯ) у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,3% против 0,4% соответственно). У всех пациентов, получавших оланзапин и плацебо, у которых отмечались цереброваскулярные явления, имелись факторы риска. Факторами риска ЦВНЯ, ассоциированными с лечением оланзапином, являются возраст старше 75 лет и сосудистая/смешанная деменция. Оланзапин не показал эффективность в этих исследованиях.

Болезнь Паркинсона

Применение оланзапина не рекомендуется для лечения психозов, индуцированных приемом агонистов дофамина, у пациентов с болезнью Паркинсона. В клинических исследованиях очень часто (и с более высокой частотой, чем в группе плацебо) отмечались ухудшения течения паркинсонической симптоматики и галлюцинации; эффективность оланзапина для купирования психотических симптомов не превышала таковую плацебо. Критериями включения в эти исследования были: стабильная наименьшая эффективная доза противопаркинсонических лекарственных препаратов (агонистов дофаминовых рецепторов) и применение одних и тех же противопаркинсонических ЛС и доз на протяжении исследования. Применение оланзапина начинали с 2,5 мг/сут с повышением дозы по усмотрению исследователя до 15 мг/сут.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками (в т.ч. оланзапином) может развиться ЗНС. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры, ригидность мышц, изменение психического состояния, нестабильность вегетативных функций (нестабильный пульс и/или АД, тахикардия, потливость, сердечная аритмия). Дополнительными признаками могут быть повышение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При развитии у пациента симптомов и признаков ЗНС или появлении необъяснимой лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС следует отменить все антипсихотические средства, в том числе, оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет

Нечасто сообщалось о гипергликемии и (или) развитии или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом и/или комой, включая несколько летальных случаев. В некоторых случаях сообщалось о предшествующем увеличении массы тела, которое может служить предрасполагающим фактором. Рекомендуется проводить надлежащее клиническое наблюдение в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например, измерение базовой концентрации глюкозы в крови, спустя 12 недель после начала терапии оланзапином и далее - ежегодно. Пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует наблюдать по поводу признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска его развития следует регулярно проверять концентрацию глюкозы крови. Следует регулярно проверять массу тела, например, до начала, спустя 4, 8 и 12 недель после начала применения оланзапина и далее - ежеквартально.

Изменения  липидного профиля

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного профиля. При изменении липидного профиля на фоне приема оланзапина следует назначать соответствующее лечение, особенно у пациентов с дислипидемией или факторами риска развития нарушений липидного обмена. У пациентов, получающих любые антипсихотические средства, включая оланзапин, следует регулярно проверять липидный профиль в соответствии с действующими руководствами по антипсихотической терапии, например, проводить измерение базового содержания липидов, спустя 12 недель после начала терапии и далее - каждые 5 лет.

Антихолинергическая активность          

Несмотря на то, что оланзапин in vitro имеет антихолинергическую активность, вследствие ограниченности клинического опыта применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и другими аналогичными состояниями.

Нарушение функции печени

Прием оланзапина часто, особенно на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности печеночных аминотрансфераз (АСТ и АЛТ). Особая осторожность необходима при повышении активности печеночных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) у пациентов с печеночной недостаточностью или получающих лечение потенциально гепатотоксичными ЛС. Требуется наблюдение за пациентом и при необходимости - снижение дозы. При выявлении гепатита (в том числе, гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного) прием оланзапина следует прекратить.

Нейтропения

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов со снижением числа лейкоцитов, в том числе, нейтрофилов, независимо от причины; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием ЛС (в анамнезе); с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией (в анамнезе); с эозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения часто наблюдается при сочетанном применении оланзапина и вальпроата.

Прекращение приема препарата

При резком прекращении приема оланзапина в редких случаях (≥0.01% и <0,1%) были зарегистрированы острые симптомы, например, потливость, бессонница, тремор, тревожность, тошнота или рвота.

Интервал QT

В клинических исследованиях, у пациентов, получавших оланзапин, нечасто (≥0,1% и <1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QТ (интервал QТ с коррекцией Фридерика [QТсF] ≥ 500 мс при исходном показателе, равном QТсF < 500 мс) при отсутствии значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Как и в случае применения других антипсихотических препаратов, во время курса лечения оланзапином следует соблюдать осторожность, если этот препарат назначается одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT_c, особенно у пожилых пациентов, пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией, гипомагниемией или удлинением QT в семейном анамнезе.

Тромбоэмболия

На фоне терапии оланзапином нечасто (≥0,1% и <1%) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии. Причинная связь симптомов тромбоэмболии вен с приемом оланзапина не установлена. Однако, поскольку пациенты с шизофренией часто имеют приобретенные факторы риска тромбоэмболии вен, следует выявлять все возможные факторы риска тромбоэмболии вен, например, неподвижность пациентов, и принимать профилактические меры.

Общая активность ЦНС

Учитывая основное влияние оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Поскольку оланзапин проявляет антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов in vitro, он может блокировать эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.

Судорожные припадки

Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или подвергающихся воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. Судорожные припадки у пациентов, получающих оланзапин, наблюдаются нечасто. В большинстве этих случаев зарегистрированы судорожные припадки в анамнезе или факторы риска судорожных припадков.

Поздняя дискинезия

В сравнительных исследованиях продолжительностью год и менее лечение оланзапином статистически значимо реже сопровождалось развитием ятрогенной дискинезии, требующей медикаментозной коррекции. Тем не менее, риск поздней дискинезии возрастает при долгосрочной экспозиции, поэтому при возникновении у пациента, получающего оланзапин, признаков или симптомов поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены оланзапина. После отмены терапии симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать.

Ортостатическая гипотензия

В клинических исследованиях оланзапина ортостатическая гипотензия нечасто наблюдалась у пожилых пациентов. Как и в случае приема других антипсихотических препаратов, рекомендуется периодически измерять АД пациентам старше 65 лет.

Внезапная остановка сердца со смертельным исходом

Согласно пострегистрационному опыту применения оланзапина сообщалось о случаях внезапной остановки сердца со смертельным исходом. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск предполагаемой внезапной остановки сердца у пациентов, получавших оланзапин, был приблизительно в два раза выше, чем у пациентов, не получавших антипсихотические средства. Риск применения оланзапина в исследовании был сопоставим с риском атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

Оланзапин не рекомендуется применять при лечении детей и подростков. Исследования, проведенные у пациентов в возрасте 13-17 лет, выявили различные нежелательные реакции, в том числе увеличение массы тела, изменение параметров метаболизма и повышение концентрации пролактина в крови. Долгосрочные исходы этих явлений не были изучены и остаются неизвестными.

Таблетки Эголанза^® содержат лактозу

Этот препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими препаратами центрального действия и этанолом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентов следует предупреждать об опасности при работе с механизмами, включая транспортные средства.

Побочные эффекты

Взрослые

Наиболее частыми (наблюдавшимися у ≥1% пациентов) нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в клинических исследованиях, были: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина (ХС), глюкозы и триглицеридов (ТГ), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), g-глутамилтрансферазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК), повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, отеки.

В приведенной ниже таблице перечислены нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей, выявленные в клинических исследованиях и по данным спонтанных сообщений. В каждой частотной категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности.

Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме препарата, приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Очень часто	Часто		Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
	Эозинофилия Лейкопения10 Нейтропения10			Тромбоцито-пения11
Нарушения со стороны иммунной системы
			Гиперчувствительность11
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Повышение массы тела1	Повышение концентрации ХС 2,3, глюкозы4, ТГ2,5 Глюкозурия Повышение аппетита		Развитие или декомпенсация сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом и комой, включая несколько летальных случаев11	Гипотермия 12
Нарушения со стороны нервной системы
Сонливость		Голово-кружение Акатизия6 Паркинсонизм6 Дискинезия6	Судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог11 Дистония (включая окулогирный криз)11 Поздняя дискинезия11 Амнезия9 Дизартрия Синдром беспокойных ног	Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)12 Синдром «отмены»7,12
Нарушения со стороны сердца
			Брадикардия Удлинение интервала QTс	Желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, внезапная смерть
Нарушения со стороны сосудов
Ортостати-ческая гипотензия10			Тромбоэмболия (включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
			Носовое кровотечение9
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
		Слабовыраженные, кратковременные антихолин-ергические эффекты, включая запор и сухость во рту	Вздутие живота9	Панкреатит11
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
		Преходящее повышение активности печеночных аминотранс-фераз (АЛТ, АСТ), особенно в ранний период лечения		Гепатит (включая гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный)11
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
		Сыпь	Реакции фоточувствительности, Алопеция		Лекарственные взаимодействия с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
		Артралгия9		Рабдомиолиз11
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
			Недержание мочи, Задержка мочеиспускания Задержка начала мочеиспускания11
Беременность, послеродовые  и перинатальные осложнения
					Синдром «отмены» у новорожденных
Нарушения со стороны репродуктивных органов и молочной железы
		Эректильная дисфункция у мужчин Снижение либидо у мужчин и женщин	Аменорея, увеличение молочных желез у женщин, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин	Приапизм12
Общие расстройства и нарушения в месте введения
		Астения Усталость Отек Лихорадка10
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Увеличение концентрации пролактина в плазме8		Повышение активности ЩФ10, КФК11, ГГТ10 Гипер- урикемия10	Повышение концентрации общего билирубина

¹ У всех групп пациентов, независимо от исходного индекса массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела. После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность 47 дней) повышение массы тела ≥ 7% от исходного значения наблюдалось очень часто (22,2%), ≥ 15% - часто (4,2%) и ≥ 25% - нечасто (0,8%). У пациентов, получающих длительное лечение (по меньшей мере, 48 недель), повышение на ≥ 7, ≥ 15 и ≥ 25% было очень частым (64,4%; 31,7% и 12,3% соответственно).

² Среднее повышение концентрации липидов натощак (ХС, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ТГ) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.

³ Часто наблюдалось увеличение концентрации ХС от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации общего ХС натощак от пограничных показателей (≥5,17 - <6,2 ммоль/л) до повышенных (≥ 6,2 ммоль/л) было очень частым.

⁴ Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы натощак от нормальных значений (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы натощак от пограничных показателей (≥5,56 - <7 ммоль/л) до повышенных (≥ 7 ммоль/л) было очень частым.

⁵ Часто наблюдалось увеличение концентрации ТГ натощак от нормальных значений (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение концентрации ТГ натощак от пограничных показателей (≥1,69 - <2,26 ммоль/л) до повышенных (>2,26 ммоль/л) было очень частым.

⁶ Частота паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин в клинических исследованиях, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших подобранные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных расстройств в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздней дискинезии и/или других поздних экстрапирамидных синдромов.

⁷ При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

⁸ В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы (ВГН) у приблизительно 30% пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов повышение концентрации пролактина было умеренным и не превышало х2ВГН.

⁹ Нежелательное явление, выявленное во время клинических исследований оланзапина.

¹⁰ Нежелательные явления, зафиксированные во время клинических исследований с оланзапином и оцененные по фактическому значению.

¹¹ Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении применения оланзапина.

¹² Нежелательное явление, выявленное в пострегистрационном наблюдении, частота установлена с верхней границей 95% доверительного интервала.

Долгосрочная экспозиция (по меньшей мере, 48 недель)

Количество пациентов, у которых отмечались нежелательные клинически значимые изменения массы тела, концентрации глюкозы, общего ХС, ЛПНП/липопротеины высокой плотности (ЛПВП) или ТГ, со временем увеличивалось. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс терапии, скорость повышения средней концентрации глюкозы в крови снижалась спустя 6 месяцев.

Дополнительные сведения об особых группах пациентов

В клинических исследованиях у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином в сравнении с плацебо приводила к повышенной частоте летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций.

Очень частыми нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в этой группе пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с болезнью Паркинсона с лекарственным (агонисты дофаминовых рецепторов) психозом очень часто (чаще, чем при применении плацебо) сообщалось об ухудшении паркинсонической симптоматики и галлюцинациях.

В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией комбинированная терапия вальпроатом и оланзапином в 4,1% случаев приводила к нейтропении, потенциальным причинным фактором которой может служить высокая плазменная концентрация вальпроата. Применение оланзапина с препаратами лития или вальпроатом приводило к увеличению частоты (≥ 10%) развития тремора, сухости во рту, повышения аппетита и увеличению массы тела. Кроме того, часто сообщалось о расстройстве речи.

При комбинированной терапии оланзапином с препаратами лития или дивальпроекса увеличение массы тела ≥ 7% от исходной массы тела наблюдалось у 17,4% пациентов в рамках непродолжительного курса лечения (до 6 недель). Долгосрочная терапия оланзапином (до 12 месяцев) в целях профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводила к повышению массы тела ≥ 7 % у 39,9% пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки: очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина являются тахикардия, психомоторное возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства, нарушения сознания различной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).

Прочие клинически значимые последствия передозировки включают делирий, судороги, кому, ЗНС, угнетение дыхания, аспирацию, повышение или снижение артериального давления (АД)), аритмии (˂2% случаев передозировки), остановку сердца и дыхания.

Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза с благоприятным исходом (выживание) - 2000 мг (2 г) оланзапина.

Лечение: специфического антидота не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Показаны стандартные при передозировке процедуры, такие как промывание желудка, назначение активированного угля. Одновременный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50 - 60%.

Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию артериальной гипотензии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять симпатомиметики (в т.ч. норадреналин, допамин), которые являются агонистами бета-адренорецепторов (стимуляция этих рецепторов может усугублять снижение АД). В целях выявления возможной аритмии следует проводить мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Тщательное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до выздоровления пациента.

Взаимодействие

Потенциальные взаимодействия, оказывающие влияние на оланзапин

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1А2, вещества, способные избирательно   индуцировать или ингибировать этот изофермент, могут изменять фармакокинетику оланзапина.

Индукция изофермента CYP1А2

Курение и карбамазепин способны индуцировать метаболизм оланзапина, что может приводить к снижению концентрации последнего. Отмечалось повышение клиренса оланзапина от легкой до умеренной степени. Клинические последствия, вероятно, будут ограниченными, однако, рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение с повышением дозы при необходимости.

Ингибирование изофермента CYP1А2

Показано, что флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1А2, значимо ингибирует метаболизм оланзапина. Среднее повышение С_mах оланзапина после применения флувоксамина составляет в среднем 54% у некурящих женщин и 77% - у курящих мужчин. Среднее повышение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составило 52% и 108% соответственно. Пациентам, применяющим флувоксамин или иные ингибиторы изофермента CYP1А2, такие как ципрофлоксацин, следует назначать меньшую дозу оланзапина. В начале терапии препаратами, относящимися к ингибиторам изофермента CYP1А2, следует рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина.

Снижение биодоступности

Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина, принятого внутрь, на 50-60%, поэтому его следует применять за 2 ч до или после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий- и

магнийсодержащие) или циметидин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.

Способность оланзапина влиять на другие лекарственные препараты

Оланзапин может подавлять эффекты прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.

Оланзапин не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450 in vitro  (например, 1А2,

2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Таким образом, определенные взаимодействия не ожидаются, что было подтверждено результатами in vivo  исследований, в которых не отмечалось ингибирования метаболизма следующих препаратов: трициклических антидепрессантов (метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2С9), теофиллина (CYP1А2) и диазепама (CYP3А4 и CYP2С19).

Оланзапин не вступал во взаимодействие с литием и бипериденом.

Терапевтический мониторинг плазменной концентрации вальпроата не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата после начала его применения с оланзапином.

Общая активность центральной нервной системы (ЦНС)

Следует   соблюдать   осторожность   у   пациентов,   потребляющих   алкоголь или принимающих лекарственные препараты, угнетающие ЦНС.

Одновременное применение оланзапина с противопаркинсоническими лекарственными средствами (ЛС) у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QТ_с

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении оланзапина с ЛС, удлиняющими интервал QТ_с.

Условия и сроки хранения

Срок годности

5 лет. Не применять после истечения срока, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить препарат в недоступном для детей месте!