Циклоспорин гексал

Производитель: Гексал АГ (Германия)

РУ: п n014330/01-2002

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Иммунодепрессивное средство

АТХ: L04AD01 Ciclosporin

EphMRA: L4X другие иммунодепрессанты

Форма выпуска: капсулы мягкие

МНН: Циклоспорин

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула мягкая содержит циклоспорина 25 мг, 50 мг или 100 мг

Вспомогательные вещества: этанол; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиетоксильована, гидрогенизированное

оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (E 172) (в капсулах по 25 мг и 100 мг).

Фармакодинамика

Циклоспорин (также известный как циклоспорин A) является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, который у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Исследования показывают, что циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, БТПХ и зависящее от Т-лимфоцитов образование антител.

Циклоспорин является селективным иммунодепрессанты, который ингибирует активацию кальцийневрину лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращает активацию Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензалежному высвобождению лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Пациенты, получающие циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, которые получают другие иммунодепрессанты.

Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови (C _max ) достигается в течение 1-2 часов (T _max ). Биодоступность составляет 30-60%. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20% для AUC и C _max у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение.

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и ​​41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм.

Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием примерно 15 метаболитов. Существует несколько путей метаболизма.

Вывод.

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного T _1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и исследуемого контингента больных. Конечный T _1/2 при неизмененной функции печени составляет примерно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени - примерно

20,4 часа.

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Данные о абсорбцию препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Несмотря на это, распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети.

В среднем у детей вывода циклоспорина в определенной степени более быстрое, чем у взрослых. Поэтому может быть необходимо применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность.

Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина главным образом происходит с желчью.

Печеночная недостаточность.

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром.

Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменению фармакокинетики. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Показания

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

• предотвращения отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

• предотвращения отторжения трансплантата;
• предотвращения и лечения реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;
• увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением на сетчатку глаза.

Нефротический синдром:

• идиопатический стероидозависимыми или стероидорезистентний нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, не отвечают на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек составляют менее 50% от нормы;
• индукция или поддержания ремиссии
• поддержания ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает их отмене.

Ревматоидный артрит:

• лечения тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой;

псориаз:

• тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

• тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к циклоспорина или к любым вспомогательных веществ препарата
• нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост значений начального уровня креатинина сыворотки крови (не более 200 мкмоль / л у взрослых и не более 140 мкмоль / л у детей), которое улучшается и лечится так, как это разрешено (не более 2,5 мг / кг / сут);
• недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;
• недостаточно контролируемые инфекционные заболевания
• наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;
• одновременное применение с такролимусом;
• одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам у которых имеются факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum(зверобой продырявленный)
• одновременное применение с лекарственными средствами, являются субстратами мультиликарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и / или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентана, дабигатрана этексилат и алискиреном.

Способ применения и дозы

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком.

Суточную дозу циклоспорина всегда следует разделять на 2 приема.

У пациентов с трансплантацией следует контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови, чтобы избежать риска развития побочных реакций (если уровень в крови слишком высок) и отторжения органа (если уровень в крови слишком низкий).

Учитывая различия в биодоступности различных форм циклоспорина для перорального применения, нельзя переводить пациентов из одной формы препарата на другую без надлежащего контроля уровня циклоспорина и креатинина в сыворотке крови и артериального давления.

Для контроля уровня циклоспорина в цельной крови преимущественно применяют метод с использованием специфических моноклональных антител.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящие к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина, в некоторых случаях - применение внутривенных инфузий циклоспорина.

Трансплантация солидных органов.

Лечение циклоспорином нужно начинать с 12:00 до операции в дозе от 10 до 15 мг / кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг / кг / сут (в 2 приема).

Было установлено, что у реципиентов почечного трансплантата дозы, ниже 3-4 мг / кг / сут, в результате применения которых достигаются минимальные уровни в крови ниже 50-100 нг / мл, связанные с повышенным риском отторжения.

В случае применения циклоспорина в комбинации с другими иммунодепрессантами, в т.ч. с ГКС (ГКС) или в составе комбинированной трехкомпонентной (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн) или четырехкомпонентной (циклоспорин + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии, его назначают в уменьшенной дозе (3-6 мг / кг / сут в 2 приема).

Рекомендация по дозы для перорального применения циклоспорина в сочетании с эверолимусом при трансплантации почки.

Если в течение длительного периода циклоспорин применяют одновременно с эверолимусом, необходимо попытаться уменьшить экспозицию циклоспорина. Уменьшение экспозиции циклоспорина нужно начинать через 1 месяц после трансплантации.

Рекомендованы следующие целевые уровни экспозиции циклоспорина [концентрации циклоспорина в крови определены через 2:00 после приема (С ₂ )]: недели 0-4: 1000-1400 нг / мл недели 5-8: 700-900 нг / мл, недели 9-12: 550-650 нг / мл недели 13-52: З50-450 нг / мл.

Перед тем как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальные уровни эверолимуса в равновесном состоянии (С ₀ ) составляют ≥ 3 нг / мл. Если снижение концентрации циклоспорина приводит к появлению признаков отторжения трансплантата, необходимо пересмотреть целесообразность продолжения лечения эверолимусом.

Для того, чтобы минимизировать риск снижения эффективности, важно, чтобы ни концентрация эверолимуса, ни концентрация циклоспорина в крови после трансплантации не пали ниже терапевтического диапазона.

Сведения о дозировке эверолимуса пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С ₀ ), ниже 50 нг / мл, или уровнем С ₂ , ниже 350 нг / мл, в течение длительной терапии ограничены (т.е. когда период лечения превышает 12 месяцев).

Рекомендация по дозы для nерорального применения циклосnорину в сочетании с эверолимусом при трансплантации сердца.

С целью улучшения функции почек при трансплантации сердца пациентам с нарушением функции почек в течение фазы стабилизации (то есть через С месяца) дозу циклоспорина нужно уменьшить настолько, насколько это возможно. Если ухудшение функции почек прогрессирует, или рассчитан клиренс креатинина падает до <60 мл / мин требуется коррекция дозы.

Для пациентов с пересаженным сердцем доза циклоспорина должна базироваться на определенном минимальном уровне циклоспорина в крови. Сведения о дозировке эверолимуса при проведении комбинированной терапии при трансплантации сердца пациентам с минимальным уровнем циклоспорина (С ₀ ), ниже 175 нг / мл в течение первых 3-х месяцев, ниже 135 нг / мл в течение 6 месяцев, и ниже 100 нг / мл после 6 месяцев, ограничены. Перед тем как начать уменьшение доз циклоспорина, нужно убедиться, что минимальной уровень эверолимуса в крови в равновесном состоянии составляют ≥ 3 нг / мл.

Трансплантация костного мозга.

Начальную дозу следует принимать за день до трансплантации, рекомендуемая доза составляет 12,5-15 мг / кг / сут в 2 приема, начиная со дня, предшествующего пересадке. Затем продолжают поддерживающую терапию в дозе 12,5 мг / кг / сут, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (преимущественно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года после трансплантации.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы циклоспорина или применения внутривенных форм циклоспорина.

После прекращения введения циклоспорина у некоторых больных может развиться реакция «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять циклоспорин в низких дозах.

Эндогенный увеит.

Для содействия ремиссии препарат назначают в начальной дозе 5 мг / кг перорально

2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В случаях, когда заболевание трудно поддается лечению, дозу можно увеличить до 7 мг / кг / сут.

Если циклоспорин не обеспечивает достаточной эффективности, то для достижения особенно быстрой ремиссии можно добавлять системный ГКС (преднизолон в дозе 0,2-0,6 мг / кг или эквивалентная вещество).

Циклоспорин следует отменить, если через 3 месяца лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.

При проведении поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг / кг в сутки. Суточную дозу можно уменьшить на 25-50%, если уровень креатинина сыворотки превышает исходное значение более чем на 30% при более чем одном его определении, даже если это значение, по-прежнему находится в пределах нормальных значений. Если в течение одного месяца уменьшение дозы не дает никакого эффекта, препарат следует отменить.

Контроль функции почек.

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек, поэтому перед началом лечения необходимо установить надежные исходные уровни креатинина сыворотки, которые определяются на основании не менее двух определений. Оба определения должны свидетельствовать о нормальной функции почек. Для этого с помощью соответствующей формулы можно рассчитать клиренс креатинина, исходя из уровня креатинина сыворотки (например Dettli). Определение уровня креатинина сыворотки нужно проводить с интервалом 1 неделю в течение первого месяца лечения, затем с интервалом 1 месяц или чаще, если дозу увеличивают. В случаях, когда уровень креатинина превышает исходное значение на 20-30%, с помощью повторных определений нужно исключить возможность временного роста, не связанного с функцией почек.

Контроль артериального давления.

Если повышенное артериальное давление, развился во время лечения, нельзя нормализовать с помощью соответствующей антигипертензивной терапии, необходимо уменьшить дозу циклоспорина или, в случае необходимости, применение препарата следует отменить.

Дерматологические показания.

Особые указания.

Перед началом лечения пациента нужно в полной мере проинформировать о преимуществах и возможных рисках лечения Циклоспорин Алкалоид и о частой проблеме возникновения рецидива после отмены препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, или злокачественным новообразованием любого типа, кроме кожных, не должны применять Циклоспорин Алкалоид. С осторожностью назначают пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

Нефротический синдром.

При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг / кг, для детей - 6 мг / кг (в 2 приема) при условии нормальной функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг / кг / сут (уровень креатинина сыворотки> 200 мкмоль / л у взрослых и> 140 мкмоль / л у детей является противопоказанием для применения препарата).

При подборе новой дозы рекомендуется соответствующий контроль уровня циклоспорина, чтобы избежать передозировки у детей.

Дозы нужно подобрать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина сыворотки), но дозы не должны превышать 5 мг / кг / сут для взрослых и 6 мг / кг / сут для детей.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы.

Дозу необходимо уменьшить на 25-50%, если уровень креатинина сыворотки превышает значение начального уровня более чем на 30%.

Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь удовлетворительного эффекта, прием циклоспорина следует отменить.

При центральном сегментальной гломерулосклерозе комбинация циклоспорина и кортикостероидов может оказаться полезной.

Комбинированное применение препарата Циклоспорин Алкалоид с оральными кортикостероидами в низких дозах рекомендуется пациентам, которые не показали должного ответа на лечение только препаратом Циклоспорин Алкалоид, особенно при наличии стероидорезистентного нефротического синдрома.

Начальная доза для пациентов, у которых функция почек была нарушена еще до начала применения препарата (уровень креатинина в сыворотке> 200 мкмоль / л у взрослых и> 140 мкмоль / л у детей), не должна превышать 2,5 мг / кг / сут, также необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

У некоторых пациентов может быть трудно выявить нарушение функции почек, вызванное применением препарата Циклоспорин Алкалоид, потому что сам по себе нефротический синдром вызывает изменения в функции почек. Именно поэтому в редких случаях структурные изменения в почках, вызванные применением препарата Циклоспорин Алкалоид, наблюдаются при отсутствии любого роста уровня креатинина сыворотки крови. Поэтому пациентам с стероидозависимыми нефропатией минимальных изменений, которые принимают Циклоспорин Алкалоид более одного года, необходимо назначить биопсию почек.

Ревматоидный артрит.

Пациенты с почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией или инфекционным заболеванием, злокачественными или любого типа новообразованиями не должны применять циклоспорин. С осторожностью назначают пациентам с гиперкалиемией или гиперурикемией.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг / кг / сут в 2 приема. Дозу можно снизить в зависимости от переносимости. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг / кг / сут. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом. Если дозу увеличивать слишком быстро, существует риск передозировки.

Пациентам с массой тела менее 80 кг капсулы 100 мг не подходят для точного титрования дозы.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подобрать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы.

Прием циклоспорина нужно отменить, если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшения состояния пациента.

Циклоспорин можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и / или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суточную дозу препарата следует уменьшить, если уровень креатинина сыворотки крови превышает среднее начальное значение более чем на 30%, даже если это значение находится в пределах нормы. Если начальное значение превышено более чем на 50%, дозу нужно уменьшить наполовину. Если уменьшение дозы не является эффективным в течение 1 месяца, препарат следует отменить.

Регулярный контроль уровня креатинина в сыворотке может потребоваться в случае назначения НПВП, или в случаях, когда назначается повышенная доза такого средства.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных препаратов, следует иметь в виду, что при приеме препарата увеличивается риск возникновения лимфопролиферативных расстройств.

Циклоспорин можно сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах для больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза циклоспорина составляет 2,5 мг / кг / сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, который лимитируется переносимостью.

Псориаз.

При псориазе режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг / кг / сут (в 2 приема). При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточную дозу можно постепенно увеличить, но она не должна превышать 5 мг / кг.

Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный результат со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг / кг / сут или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение начальной дозы 5 мг / кг / сут может быть оправдано для больных, состояние которых требует быстрого улучшения. Если удовлетворительного результата достигнуто, то циклоспорин можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением циклоспорина в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне и не следует превышать 5 мг / кг / сут в 2 приема.

Атопический дерматит.

При атопическом дерматите режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг / кг / сут перорально в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг / кг / сут не позволяет достичь удовлетворительного результата в течение 2 недель, то суточную дозу можно увеличить до максимальной - 5 мг / кг / сут. В тяжелых случаях заболевания можно контролировать с начальной дозой 5 мг / кг / сут. При достижении удовлетворительного результата дозу нужно постепенно снизить и по возможности циклоспорин следует отменить. В случае рецидива может быть проведен повторный курс лечения циклоспорина.

Лечение следует отменить пациентам, которые в течение 1 месяца не ответили должным образом на лечение препаратом в дозе 5 мг / кг / сут.

Опыт, который накоплен по применению циклоспорина в течение длительного лечения атопического дерматита, является недостаточным, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения не должна превышать 8 недель.

Инфекции кожи.

Перед началом лечения циклоспорином необходимо пролечить активные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса. Однако инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, если они возникают во время лечения, не обязательно является причиной для отмены препарата, если инфекция не является тяжким.

Наличие кожных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, не является абсолютным противопоказанием при лечении циклоспорином, но их нужно лечить с применением соответствующих антибиотиков. Нужно избегать назначения эритромицина внутрь, так как это может привести к росту концентрации циклоспорина в крови. Если нет альтернативы, необходимо постоянно контролировать уровень циклоспорина в крови, функцию почек и следить за появлением признаков побочных эффектов.

Опухоли кожи.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (особенно кожи) у пациентов, больных псориазом, получавших лечение циклоспорином, так же, как и у тех, кто применял обычную иммуносупрессивную терапию. Поэтому перед началом лечения циклоспорином нужно сделать биопсию поражений кожи, не являются типичными для псориаза и которые могут быть злокачественными или предраковыми. Пациенты, у которых обнаружены злокачественные или предраковые изменения кожи, могут применять циклоспорин только после соответствующего курса лечения, и в том случае, если невозможно применить другой потенциально эффективный вид лечения.

Способ применения.

Для достижения оптимальных терапевтических концентраций следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови у разных пациентов радиоиммунологическим методом, который базируется на использовании моноклональных антител.

Суточную дозу циклоспорина следует разделить на две отдельные дозы, которые нужно принимать в одно и то же время с одинаковым интервалом (утром и вечером).

Циклоспорин принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Переход с приема других пероральных препаратов на прием циклоспорина.

При переходе с приема других пероральных препаратов, содержащих циклоспорин, на прием препарата Циклоспорин Алкалоид необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в крови пациентов, концентрацию креатинина сыворотки и артериальное давление до перехода. Лечение циклоспорином следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем лечении циклоспорином.

Концентрацию циклоспорина в крови, концентрацию креатинина в сыворотке и артериальное давление следует контролировать после 4-7 дней применения препарата. При необходимости дозу циклоспорина следует соответственно корректировать. Следует проводить дополнительный контроль в течение первых 2 месяцев после перехода (например через 2, 4 и 8 недель) и дозу необходимо соответственно корректировать.

Режим дозирования при нарушении функции почек.

Следует соблюдать особую осторожность при быстром повышении уровня креатинина в сыворотке (даже в пределах нормы) после начала лечения циклоспорином. Учитывая рост величины сывороточного креатинина или падение клиренса креатинина, особенно после трансплантации почек, а также возможность развития реакций отторжения дозу подбирают с учетом факторов риска и пользы при полном контроле картины заболевания и обязательном определении уровня циклоспорина в крови.

Пациентам с нефротоксическим синдромом и умеренно нарушенной функцией почек (начальные значения креатинина сыворотки у взрослых <200 мкмоль / л, у детей <140 мкмоль / л) не следует превышать начальную дозу циклоспорина 2,5 мг / кг / сут. Необходимо проводить тщательный контроль за пациентами.

Режим дозирования при нарушении функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени возможно существенное изменение фармакокинетики циклоспорина. В этом случае необходимо постоянно контролировать уровень концентрации циклоспорина в крови и при необходимости проводить корректировку доз.

При псориазе, если уровни печеночных ферментов и билирубина в 2 раза превышают первоначальные значения, следует отменить прием циклоспорина.

При нефротическом синдроме у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Применение при лечении детей.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым. Не рекомендуется применять циклоспорин детям по показаниям, не связанные с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Пожилые пациенты.

При проведении исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17,5%. После 3-4 месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина сыворотки, превышает значение базовой величины на 50% или более.

Клинические исследования циклоспорина среди реципиентов трансплантата и пациентов с псориазом не включали достаточного количества участников в возрасте 65 лет или старше, для того чтобы сделать какие-либо выводы относительно различий их ответы от ответы участников младшего возраста. В общем, выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии. Лечение обычно следует начинать с применения дозы нижней границы диапазона доз.

Дети.

Проведенные клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым. За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применения у детей в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть заказным.

Предостережения, контроль терапии

Циклоспорин могут назначать только врачи, специализирующиеся на трансплантации органов, дерматологии, нефрологии или ревматологии. Наблюдение за больными следует проводить только в тех медицинских учреждениях, обеспечены адекватным лабораторным и медицинским оборудованием. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по лечению больного.

У пациентов с кистозным фиброзом может быть нарушено поглощения ингибиторов кальциневрина.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли.

В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении циклоспорином больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей.

Рекомендуется регулярный контроль кожи, а также гистологическое исследование подозрительных изменений.

Инфекции.

Следует соблюдать особую осторожность пациентам с невылеченного острыми инфекциями.

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было обнаружено активацию латентной инфекции полиомавирусов, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусов (PVAN), в том числе ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичные относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и / или летальный исход. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долгосрочной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки.

Циклоспорин может привести к нарушению функции почек. Поэтому начальные значения креатинина нужно установить до начала лечения циклоспорином. Во время лечения циклоспорином частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям после снижения дозы. В течение первых 3 месяцев лечения уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови нужно проверять каждые 2 недели. У некоторых пациентов длительное применение циклоспорина может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим регулярный мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний по назначению лекарственного средства. В случае пересадки почки у пациентов с очень высоким уровнем циклоспорина в крови с последующим ухудшением функции почек и при отсутствии реакции на снижение дозы следует провести соответствующие диагностические исследования, например почечную биопсию.

Гепатотоксичность.

Циклоспорин также может вызвать дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда - повышение уровня ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровня циклоспорина.

При применении препарата пациентам после трансплантации важным мероприятием безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровня в крови в начале лечения нужно проводить или с помощью только специфических моноклональных антител, или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке - это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Концентрация циклоспорина является только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматривается во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

Артериальная гипертензия.

Во время лечения циклоспорином рекомендуется регулярный контроль артериального давления. Если окажется артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипин. Лечение циклоспорином следует прекратить, если АГ нельзя контролировать соответствующей антигипертензивной терапией.

Повышение уровня липидов в крови.

В отдельных случаях циклоспорин вызывает обратимое повышение липидов крови, поэтому рекомендуется определять содержание липидов в крови до лечения и через месяц после начала терапии. При повышении содержания липидов следует ограничить употребление жиров с пищей и, если необходимо, снизить дозы циклоспорина.

Гиперкалиемия.

При приеме циклоспорина риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в сочетании с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой содержание калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия.

Гипомагниемия.

Прием циклоспорина повышает выведение магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантацийний период. В течение перитрансплантацийного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, особенно если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия.

Следует соблюдать осторожность пациентам с гиперурикемией, поскольку циклоспорин может повысить уровень мочевой кислоты.

Живые атенуйованих вакцины.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия.

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и / или Р-гликопротеина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультиликарським ефлюксним переносчиком Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и / или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина данным лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкциях по применению данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3:00 после лерканидипина не приводил бы к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27%. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3:00.

Циклоспорин не следует назначать в сочетании с другими ингибиторами кальциневрина, такими как такролимус, поскольку это может привести к увеличению риска появления побочных эффектов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») без улучшения эффективности.

Грейпфрутовый сок повышает уровень циклоспорина в крови, взаимодействуя с системой цитохрома P450. Изменения уровня циклоспорина в крови отличаются в отдельных случаях и не являются предсказуемыми. Поэтому рекомендуется избегать совместного приема циклоспорина и грейпфрутового сока.

Применение лекарственных средств, которые могут вызвать гиперплазию десен (например нифедипина), следует избегать пациентам, у которых развивается пролиферация десен при приеме циклоспорина (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется регулярный контроль за состоянием зубов (например, каждые

3 месяца). Для того, чтобы исключить или уменьшить гиперплазию десен, рекомендуется проводить профессиональную чистку зубов и соблюдать гигиену полости рта.

Циклоспорин может увеличить риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны пройти обследование, а если диагностировано качественную внутричерепной гипертензии, циклоспорин следует отменить за возможного риска необратимой потере зрения.

Особые вспомогательные вещества.

Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, кондитерский, что может привести расстройство желудка и диарею.

Препарат содержит этанол:

Циклоспорин Алкалоид, мягкая капсула 25 мг содержит 25 мг чистого этанола; мягкая капсула 50 мг содержит 50 мг чистого этанола; мягкая капсула 100 мг содержит 100 мг чистого этанола.

Препарат содержит 12,7% этанола (алкоголя), то есть до 525 мг в дозе, в пересчете составляет 13 мл пива или 6 мл вина. Есть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при его назначении беременным, детям и больным из групп высокого риска - пациентам с заболеванием печени или больным эпилепсией.

Дополнительные меры при не связанных с трансплантатами показаниях.

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемым степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести достоверную оценку исходной функции почек путем менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек при терапии необходимо для правильного корректировки доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите.

Циклоспорин следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме.

Поскольку циклоспорин может повлечь нарушение функции почек, необходимо регулярно ее контролировать. Если уровень креатинина сыворотки остается повышенным более чем на 30% от начальных значений и более чем в одном определении, то требуется снижение дозы на 25-50%. Для больных с нарушенной начальной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг / кг / сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Следует отметить, что у некоторых больных нефротический синдром может привести к нарушению функции почек. Эти структурные изменения в почках наблюдались при лечении циклоспорином без повышения креатинина сыворотки крови. Пациентам, получавших терапию циклоспорином более 1 года, рекомендуется биопсия почки для определения прогрессирования болезни и степени изменений структуры почек, вызванных циклоспорином.

У больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммуносупрессантами (в т.ч. циклоспорином), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то нужно установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Затем уровень креатинина следует контролировать 1 раз в неделю в течение месяца. Также креатинин сыворотки следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем - ежемесячно.

Частый контроль при повышении дозы циклоспорина требуется при назначении сопутствующей терапии НПВП или при повышении их дозы.

Если уровень креатинина в сыворотке остается повышенным более чем на 30% от начальных значений, то необходимо снизить дозу. Если уровень креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Этих рекомендаций следует придерживаться, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то следует прекратить лечение циклоспорином.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемое повышение артериального давления.

При длительном иммуносупрессивном лечении существует риск возникновения лимфопролиферативных нарушений. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и метотрексата.

При лечении ревматоидного артрита необходимо проводить контрольные определения следующих показателей:

• гематологический профиль (число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) до начала лечения и каждые 4 недели
• печеночные показатели до начала лечения и каждые 4 недели
• анализ мочи до начала лечения и каждые 4 недели
• артериальное давление до начала лечения и каждые 2 недели в течение 3 месяцев далее - каждые 4 недели
• уровень калия, липидов в крови до начала лечения и каждые 4 недели.

Если через 3 месяца лечения ощутимого эффекта не наблюдается, терапию циклоспорином следует прекратить.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то нужно установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем (если уровень креатинина остается стабильным) - ежемесячно. Если креатинин сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от начальных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу циклоспорина на 25-50%. Если концентрация креатинина сыворотки возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Этих рекомендаций следует придерживаться, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если уменьшение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Продолжительность лечения составляет, как правило, 12 недель. При возникновении неконтролируемой артериальной гипертензии необходимо прекратить лечение циклоспорином.

У больных псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. Следует провести обзор всех форм уже имеющихся опухолей, в том числе кожи и шейки матки. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения циклоспорином.

Лечение циклоспорином больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У некоторых больных псориазом, получавших лечение циклоспорином, отмечались лимфопролиферативные заболевания, были обратимыми после немедленной отмены препарата. Пациенты, находящиеся на лечении циклоспорином, не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа B или ПУВА-терапию. Также следует избегать прямого воздействия солнечных лучей.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите.

Поскольку циклоспорин может нарушать функцию почек, то необходимо установить достоверный начальный уровень креатинина сыворотки путем как минимум 2 определений, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, определение следует проводить ежемесячно.

Если уровень креатинина сыворотки повышается и остается повышенным более чем на 30% от начальных значений более чем в одном определении, то необходимо снизить дозу на 25-50%. Этих рекомендации следует соблюдать, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если концентрация креатинина снижаются в течение одного месяца, то лечение циклоспорином следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения циклоспорином возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Назначение циклоспорина больным пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она проходит либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфаденопатия, появившаяся на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. В случае лимфаденопатии, которая сохраняется несмотря на уменьшение активности заболевания, нужно провести биопсию для исключения наличия лимфомы.

Случай простого герпеса активного течения следует вылечить перед началом лечения циклоспорином; появление простого герпеса не является причиной для отмены препарата, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus , не является абсолютным противопоказанием для терапии циклоспорином, но должны контролироваться путем применения соответствующих антибактериальных препаратов.

Следует избегать приема эритромицина внутрь, поскольку он обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если из-за отсутствия отсутствия альтернативной терапии назначен эритромицин, рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях.

Из-за отсутствия данных применение циклоспорина пациентам в возрасте до 16 лет не может быть рекомендовано при показаниях, не связанных с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных репродуктивной токсичности. Опыт применения препарата беременным женщинам очень ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (<37 недель).

Была проведена ограниченное количество наблюдений среди детей в возрасте до 7 лет, подвергавшихся воздействию циклоспорина in utero . Эти дети имели нормальные показатели функции почек и артериального давления.

Однако среди беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Поэтому циклоспорин не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые принимают циклоспорин, должны прекратить кормление грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных / младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства, в зависимости от важности применения последнего для матери. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Циклоспорин Алкалоид женщинам в период кормления грудью.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность развития побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

Препарат содержит этанол, который может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Побочные эффекты

Много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, дозозависимы и обратно при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокую дозу и большую продолжительность лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

Резюме профиля безопасности.

К основным нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований и связанных с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Инфекции и инвазии.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, которые были до начала лечения. Реактивация полиомавирусних инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусов, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-И вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и / или летальные случаи.

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100 до <1/10), нечасто (³1 / 1000 до <1/100), редко (³1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе имеющихся данных).

Были зарегистрированы такие побочные реакции:

очень часто инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусная инфекция;

часто сепсис, герпетическая и грибковая инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включены циклоспорин, риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований увеличивается с ростом интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Были зарегистрированы такие побочные реакции:

очень часто папилломы кожи, Базальноклеточный и плоскоклеточная карцинома кожи, дерматоз Боуэна, лимфопролиферативные заболевания; часто: себорейный кератоз, меланома.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Часто лейкопения.

Нечасто анемия, тромбоцитопения.

Редко микроангиопатической гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром

Неизвестно *: тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто у некоторых больных были зарегистрированы лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования, частота и продолжительность которых подобна таких пациентов, проходивших традиционное иммуносупрессивное лечение.

Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания.

Очень часто потеря аппетита, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия.

Часто анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто тремор, головную боль.

Часто парестезии, судороги.

Нечасто признаки энцефалопатии, синдром оборотной задней энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия.

Редко моторная полиневропатия.

Очень редко отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный относительно доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Неизвестно *: мигрень.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто анорексия, тошнота, рвота, дискомфорт и боль в животе, диарея, гиперплазия десен, язва.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто нарушения функции печени.

Редко панкреатит.

Неизвестно *: гепатотоксичность и поражения печени, включая холестаз, желтуха, гепатит, печеночную недостаточность, иногда - с летальным исходом.

Со стороны кожи и придатков.

Очень часто гирсутизм;

Часто гипертрихоз, акне.

Нечасто аллергические высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто мышечные спазмы, миалгии.

Редко мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Очень часто: нарушение функции почек.

Нарушение организма в целом.

Часто повышенная утомляемость, пирексия.

Нечасто отеки, увеличение массы тела.

* Побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения референтного препарата, для которых частота неизвестна из-за отсутствия точного показателя численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения.

Поступали запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности, у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами из гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных последствиях.

Острая и хроническая нефротоксичность.

У пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Данные сообщения поступали при проведении клинических испытаний и при пострегистрационный применении референтного препарата. Сообщалось о нарушении ионного гемостаза, такие как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярную гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Дети.

Клинические исследования включали детей от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина обнаружен профиль безопасности, подобный таковому для взрослых.

Передозировка

Симптомы. Данные по острой передозировки циклоспорина ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг / кг) в большинстве случаев отмечались рвота, сонливость, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях обратимые нарушения функции почек.

Однако при случайном парентеральном передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальный период сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Возможно развитие нефротоксичности, которая, вероятно, оборотная при отмене препарата.

Лечение. Симптоматическая поддерживающая терапия.

Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Препарат можно вывести из организма только с помощью неспецифических мер, включая промывание желудка. Однако активированный уголь устраняет небольшое количество циклоспорина с печеночной циркуляции. В течение первых часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту.

Взаимодействие

Пищевые взаимодействия.

При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия.

Ниже указано те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУРЗА4, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором СУРЗА4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, которые являются субстратами СУРЗА4 или Pgp.

Препараты, являющиеся причиной развития синергического нефроmоксичности.

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+ сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), антагонисты Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать совместного применения такролимуса, потому что это повышает риск развития нефротоксичности и через фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и / или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.

Препараты, снижающие концентрацию циклосnорину.

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum(зверобой продырявленный) с препаратом Циклоспорин Алкалоид из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижение терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в

3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, которые увеличивают концентрацию циклоспорина.

Все ингибиторы CYP3A4 и / или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиева кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длинному периоду полувыведения данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C _max данного лекарственного средства примерно на 20%.

Другие значимые взаимодействия с лекарственными средствами.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковой при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АUС лерканидипина растет втрое, АUС циклоспорина увеличивается на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, которые имеют низкий эффект «первого прохождения» (например, ацетилсалициловой кислоты), как правило, не связано с ростом их биодоступности. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы в случае необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

При применении циклоспорина у пациентов, которые одновременно принимали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин, сообщалось о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов нужно уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами можно временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившаяся вследствие рабдомиолиза.

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

статин	имеющиеся дозы	Кратность изменений значений экспозиции с циклоспорином
аторвастатин	10-80 мг	8-10
симвастатин	10-80 мг	6-8
флувастатин	20-80 мг	2-4
ловастатин	20-40 мг	5-8
правастатин	20-80 мг	5-10
розувастатин	5-40 мг	5-10
Питавастатин	1-4 мг	4-6

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискиреном наблюдался рост C _max алискиреном, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискиреном не рекомендуется.

Одновременное применение дабигатрана этексилат также не рекомендуется из-за ингибирующее активность циклоспорина относительно P-gp.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. При одновременном применении с бозентана циклоспорин увеличивает уровне бозентана в плазме крови.

Циклоспорин также может увеличивать уровне репаглинида в плазме крови, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Рекомендации.

Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (в частности уровня креатинина сыворотки) у пациентов, которые одновременно принимают препараты, которые могут вызвать синергическое нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку иного препарата или рассмотреть альтернативное лечение. Существуют отдельные сообщения, у реципиентов трансплантата наблюдается нарушение функции почек, которое имеет обратимый характер (связано с ростом уровня креатинина сыворотки) и возникает после одновременного применения фибратов (например Безафибрат, фенофибрата). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. В случае значительного нарушения функции почек следует отменить комбинированную терапию.

Реципиентам, перенесших трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровня циклоспорина в крови, в частности в начале и в конце лечения другими препаратами при необходимости дозу циклоспорина нужно скорректировать. При показаниях, не связанных с трансплантацией, определение концентрации циклоспорина в крови является условным, поскольку взаимосвязь между уровнями препарата в крови и клиническими эффектами был продемонстрирован менее четко. В случае одновременного применения препаратов, которые, как известно, повышают уровень циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением побочных эффектов действия препарата, чем определение уровня циклоспорина в плазме.

Нифедипин.

Следует избегать одновременного применения нифедипина пациентам, у которых ранее при лечении циклоспорином развилась гиперплазия десен.

НПВП.

Пациенты, применяющие НПВП с высоким эффектом «первого прохождения» (например диклофенак), должны применять эти препараты в более низких дозах, чем те пациенты, не применяют циклоспорин.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы.

Если любой из этих препаратов применяют одновременно с циклоспорином необходимо проводить тщательный клинический мониторинг с целью раннего выявления проявлений токсичности и дальнейшего снижения дозы или отмены препарата. Взаимодействие между лекарственными средствами с большей вероятностью возникает у пациентов пожилого возраста.

Препарат содержит этанол . Этанол может взаимодействовать с другими лекарственными препаратами.

Применение повторных доз амбризентану и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентану примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10%).

В онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Условия и сроки хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года.