Хартил-д

Производитель: Эгис Фармацевтический завод (Венгрия)

РУ: лср-005317/08

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Гипотензивное средство комбинированное (диуретик+апф ингибитор)

АТХ: C09BA05 Рамиприл в комбинации с диуретиками

EphMRA: C9B1 ингибиторы апф в комбинации с антигепертензивными препаратами (с2) и/или диуретиками (с3)

Форма выпуска: таблетки

МНН: Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Тип: Лекарственное средство

Состав

На 1 таблетку.

Действующее вещество: рамиприл 2,5 мг, гидрохлоротиазид 12,5 мг или рамиприл 5,0 мг, гидрохлоротиазид 25,0 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

Описание

Таблетки 2,5 мг + 12,5 мг: Белые овальные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной стороне таблетки - гравировка «2.5» и «12.5» по разные стороны от риски.

Таблетки 5 мг + 25 мг: Белые овальные таблетки с фаской, с риской на обеих сторонах, на одной стороне таблетки - гравировка «5» и «25» по разные стороны от риски.

Фармакодинамика

Препарат Хартил^®-Д является комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), также называемого дипептидилкарбоксипептидаза I (синоним: кининаза II) - рамиприла - и тиазидного диуретика – гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При приеме комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида не наблюдалось изменения концентрации калия в сыворотке крови (благодаря противоположно направленному влиянию обоих препаратов на концентрацию калия в сыворотке крови).

Гидрохлоротиазид

Механизм действия тиазидных диуретиков (тиазидов) изучен не полностью. Тиазиды блокируют реабсорбцию ионов натрия и хлора в начале почечных канальцев. Таким образом, они увеличивают экскрецию натрия и хлорида и, следовательно, выведение воды из организма. В результате мочегонного действия гидрохлоротиазида уменьшается объем циркулирующей жидкости, вследствие чего увеличиваются активность ренина и концентрация альдостерона в плазме крови. Это приводит к увеличению экскреции ионов калия с мочой и снижению концентрации калия в крови (гипокалиемии). Гидрохлоротиазид также увеличивает экскрецию ионов магния и снижает экскрецию ионов кальция с мочой. Тиазидные диуретики снижают экскрецию мочевой кислоты почками и увеличивают ее концентрацию в крови.

Тиазидные диуретики также уменьшают активность карбоангидразы путем усиления выведения ионов бикарбоната. Но это действие обычно проявляется слабо и не влияет на рН мочи.
В максимальных терапевтических дозах диуретический/ натрийуретический эффект всех тиазидных диуретиков приблизительно одинаков. Натрийурез и диурез наступают в течение 2 часов и достигают своего максимума примерно через 4 часа. Продолжительность диуретического действия гидрохлоротиазида составляет от 6 до 12 часов.

Гидрохлоротиазид обладает антигипертензивным действием. На нормальное АД тиазидные диуретики влияния не оказывают.

Рамиприл

Образующийся под влиянием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла – рамиприлат - является длительно действующим ингибитором АПФ (синонимы АПФ: кининаза II, дипептидилкарбоксидипептидаза I). АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает сосудосуживающим действием, и распад брадикинина, который обладает сосудорасширяющим действием.

Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови.

При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности, «сухого» кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием рамиприла приводит к снижению АД в положении «лежа» и «стоя», без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Рамиприл значительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), практически не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме рамиприла антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»),

У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

Ингибиторы АПФ также эффективны и у пациентов с АД с низкой активностью ренина в плазме. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) рамиприл снижает ОПСС (уменьшает постнагрузку на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в проведении гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает частоту возникновения альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца (ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее, чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение концентрации общего холестерина (ОХ), снижение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), курение), присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в проведении процедур реваскуляризации и замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и клиническими проявлениями, развившейся в первые дни острого ИМ (2-9 сутки), применение рамиприла, начатое с 3 по 10 день острого ИМ, снижало смертность (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования СН до тяжелой (III-IV функциональный класс (ФК) по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 23%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Двойная блокада РААС

Комбинация иАПФ и БРА была ассоциирована с повышением риска гиперкалиемии, острым нарушением функции почек и/или гипотензией, по сравнению с монотерапией.

Так как фармакодинамический профиль препаратов иАПФ и БРА сходен, эти результаты также применимы и к другим иАПФ и БРА.

Таким образом, препараты иАПФ и БРА не должны применяться в комбинации у пациентов с диабетической нефропатией.

Фармакокинетика

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

Гидрохлоротиазид неполно, однако довольно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема внутрь в дозе 100 мг максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови (C_max) достигается через 1,5-2,5 часа. На максимуме диуретической активности (примерно через 4 часа после приема) концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет 40%.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм
Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется.

Выведение
Первичный путь выведения через почки (фильтрация и секреция) в неизменном виде. Примерно 61% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 часов. У пациентов с нормальной почечной функцией период полувыведения (T_½) составляет от 5,6 до 14,8 ч (в среднем 6,4 часа).
Фармакокинетика в особых группах пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью T_½ гидрохлоротиазида составляет в среднем 11,5 часов, а у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин – 20,7 часов.

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ. С_max достигается в течение 1 часа.   Степень всасывания составляет не менее 56% принятой дозы и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%. Время достижения максимальной концентрации рамиприлата в плазме крови (Т_max) составляет 2 - 4 часа после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается примерно на 4-й день приёма рамиприла в терапевтической дозе.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата — 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов производится в основном через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются полифазно. Ввиду его мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации с фермента, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу выведения при очень низкой концентрации препарата в плазме.  После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день эффективный Т_½ рамиприлата составил 13 - 17 часов (для дозы 5 - 10 мг), а после снижения дозы до 1,25 – 2,5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

Особые группы пациентов

При нарушениях функции почек почечное выведение рамиприлата снижено, почечный клиренс рамиприлата прямо пропорционален КК. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается более медленно, чем у субъектов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла в рамиприлат затягивается ввиду сниженной активности печеночных эстераз. Такие пациенты демонстрируют повышенные концентрации рамиприла в плазме, а плазменные концентрации рамиприлата у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов идентичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени.

Период грудного вскармливания

После однократного перорального приема 10 мг рамиприла повышение его концентрации в плазме крови не достигло измеряемого уровня.  Однако эффект многократных доз не известен.

Дети и подростки

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовали у 30 детей гипертоников в возрасте от 2 до 16 лет с массой тела ≥10 кг. Рамиприл, назначавшийся в дозах 0.05-0.2 мг/кг, быстро и в значительной мере метаболизировался до рамиприлата, С_max которого определялась через 2-3 ч после приема препарата. Клиренс рамиприлата в значительной мере зависит от массы тела (р<0.01) и от дозы (р<0.001). Клиренс и объем распределения (V_d) увеличивался пропорционально возрасту детей во всех дозовых группах. У детей доза 0.05 мг/кг соответствовала дозе 5 мг рамиприла у взрослых. Более высокая доза в 0.2 мг/кг соответствовала максимальной рекомендуемой дозе рамиприла для взрослых 10 мг.

Показания

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, у которых адекватный контроль артериального давления не достигается при использовании только рамиприла или только гидрохлоротиазида в качестве монотерапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов или к любому из компонентов препарата;
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• Тяжелая почечная недостаточность с КК < 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела;
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому);
• Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);
• Экстракорпоральное лечение (гемодиализ или гемофильтрация) с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила  (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе, тяжелых анафилактоидных реакций);
• Артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (САД) <90 мм.рт.ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;
• Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, наследственным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина ΙΙ (АРА ΙΙ) у пациентов с диабетической нефропатией;
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью

• При одновременном применении с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, или с АРА ΙΙ (при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)) имеется повышенный риск снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек (см. раздел Особые указания).
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел Особые указания);
• тяжелая АГ, особенно злокачественная АГ;
• ХСН, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства (ЛС) с гипотензивным действием (см. раздел Особые указания);
• гемодинамически значимое нарушение оттока крови из ЛЖ или притока крови в ЛЖ (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП));
• реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина крови (см. разделы Побочное действие, Особые указания);
• предшествующее лечение диуретиками;
• нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).

 

• При состояниях, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
• При нарушениях функции почек (СКФ 30-60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования (см. раздел Способ применения и дозы) и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения (см. раздел Особые указания));
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения);
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата (см. разделы Побочное действие, Особые указания));
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови);
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикостероидами (ГКС) и минералокортикоидами), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания));
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины)) – риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла; риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средствами);
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек);
• Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
• Увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ);
• Одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ;
• Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию (например, сердечных гликозидов);
• Аллергические реакции на пенициллин в анамнезе;
• Гиперпаратироеоз;
• Гиперурикемия, подагра.
• Немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел Особые указания).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид

Беременность

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида, его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений, как желтуха, нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения. Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных, матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида во время беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов II половины беременности (отеков, АГ или преэклампсии), т.к. он увеличивает риск снижения объема циркулирующей крови (ОЦК) и плацентарной гипоперфузии, но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности.

Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко, в связи с чем его применение в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым, то следует прекратить грудное вскармливание.

Рамиприл

Беременность

Препарат Хартил^®-Д нельзя принимать во время беременности. Поэтому перед началом приема препарата у женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны пользоваться надежными способами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других гипотензивных препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за неблагоприятного воздействия рамиприла на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение АГ (без ингибиторов АПФ и диуретиков). Неизвестно, может ли воздействие препарата Хартил^®-Д в первом триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности сочетается с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамнион, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождается развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращение боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибитора АПФ.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ для выявления снижения АД, олигоурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих препаратов. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств из-за возможного снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ.

Период грудного вскармливания

Хартил^®-Д противопоказан в период грудного вскармливания. Рамиприл выделяется в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Препарат не предназначен для начального курса терапии АГ, так как у ранее не получавших лечение гипотензивными средствами пациентов, которым сразу начато лечение рамиприлом и диуретиком, возможно чрезмерное снижение АД.

Способ применения

Хартил^®-Д следует принимать однократно ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Таблетки нельзя измельчать или разжевывать.

Взрослым:

Назначать комбинированный препарат Хартил^®-Д рекомендуется только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов на основании тяжести АГ, связанных с ней факторов риска и переносимости препарата. Доза подбирается путем титрования (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. После того, как будут подобраны необходимые дозы рамиприла и гидрохлоротиазида, можно назначать препарат Хартил^®- Д, содержащий те же дозы рамиприла и гидрохлоротиазида. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель.

Обычная начальная доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида один раз в день. Обычная поддерживающая доза составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Рекомендуемая максимальная суточная доза для монокомпонентов составляет 10 мг для рамиприла и 25 мг для гидрохлоротиазида.

Специальные группы пациентов

Лечение пациентов, принимающих диуретики

Пациентам, принимающим диуретики, перед началом приема препарата Хартил^®-Д следует отменить диуретики (за 2-3 или более дней до начала приема комбинированного препарата. в зависимости от длительности действия диуретиков).

Если отмена диуретиков невозможна, рекомендуется начать лечение с самых низких доз рамиприла в комбинированном препарате (1,25 мг/сут), принимая отдельные препараты рамиприл и гидрохлоротиазид. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем переход на комбинированный препарат Хартил^®-Д проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела. индивидуальные дозы каждого из монокомпонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать до перехода на комбинированный препарат Хартил^®-Д.

Лечение следует начинать с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1,25 мг. После постепенного повышения дозы рамиприла лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Доза препарата Хартил^®-Д должна быть, как можно более низкой. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Хартил^®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, когда КК менее 30 мл/мин/1,73 м².

Нарушение с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени

Лечение препаратом Хартил^®-Д должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением, и максимальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Препарат противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени (см. раздел Противопоказания).

Пожилые пациенты

Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонного возраста.

Предостережения, контроль терапии

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек гидрохлоротиазид может вызвать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида. У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигонурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушение и контроль функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушениями функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызвать печеночную кому. В случае проявления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования печени при появлении у пациентов следующих симптомов, подозрительных на её нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели и месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности); боли в животе, тошнота и рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд и другие, не имеющие иного объяснения, симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием препарата Хартил^®-Д и при необходимости назначить соответствующее лечение. С особой осторожностью следует применять препарат Хартил^®-Д у пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и регулярно её контролировать во время лечения.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызвать уменьшение объема циркулирующей жидкости (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса, регулярно контролировать содержание электролитов в крови. Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание ионов натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне приема гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (концентрация калия менее 3,4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т.ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с увеличенным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств.

Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия в крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза.

Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль пациентов с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов плазмы крови.

Острая миопия / вторичная закрытая глаукома

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т.ч. гидрохлоротиазид) могут вызвать обострение или прогрессирование системной красной волчанки, а также волчаночноподобные реакции.

У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей.

Немеланомный рак кожи

В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского Национального Регистра Рака, была продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития НМРК - базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.

Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.

С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также использование соответствующих защитных средств.

У пациентов с НМРК в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида.

Спортсмены

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля у спортсменов.

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы. 

Прием алкоголя (этанола) во время лечения препаратом Хартил^®-Д 

Во время лечения препаратом Хартил^®-Д не рекомендуется употреблять алкоголь (этанол) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Рамиприл

Беременность

Ингибиторы АПФ (такие как рамиприл) или АРАТ II не следует начинать принимать в период беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/АРАТ II, то пациенткам, планирующим беременность, нужно изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ/АРАТ II должно быть немедленно прекращено и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение препарата Хартил^®-Д с препаратами, содержащими алискирен или АРАΙΙ, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности. Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, она может проводиться только под контролем специалиста с частым контролем функции почек, электролитов и артериального давления.

Одновременное применение препарата Хартил^®-Д с препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с КК<60 мл/мин противопоказано (см. разделы Противопоказания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Одновременное применение с АРАΙΙ у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано

(см. разделы Противопоказания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Ангионевротический отек лица, шеи или конечностей (см. раздел Побочное действие).

При лечении ингибиторами АПФ в основном после приема первой дозы наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его приема.

Так как ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу, в случае отека лица, конечностей, губ, языка и голосовых связок и, особенно, развития стридорозного дыхания следует немедленно прекратить прием препарата Хартил^®-Д и немедленно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или обструкцию дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в том числе, немедленное подкожное или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД).

Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

Ангионевротический отек тонкого кишечника

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. 

Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения приема ингибитора АПФ.

Кашель

При приеме препарата Хартил^®-Д возможно возникновение «сухого» кашля, обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля (см. раздел Побочное действие).

Этнические различия

Ингибиторы АПФ способствуют повышению частоты возникновения ангионевротического отёка у чернокожих пациентов, в сравнении с пациентами с другим цветом кожи.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может проявлять меньшую эффективность при снижении кровяного давления у чернокожих пациентов, по сравнению с пациентами с другим цветом кожи. Возможно, это происходит из-за высокой распространенности артериальной гипертензии с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих гипертензией.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При приеме ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Хартил^®-Д и такого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны для терапии этих реакций.

Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникавшими во время десенсибилизирующего лечения ядом пчел, ос и т.п. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 ч.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Чрезмерное снижение АД

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы, либо после увеличения дозы возможно чрезмерное снижение АД, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с СН восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, т.к. имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).

Транзиторное чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Пациенты с активацией РААС

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от её активности (см. раздел С осторожностью), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы, требуется тщательный контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

У пациентов с тяжелой СН (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с ОПН, вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения препаратом Хартил^®-Д или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек. Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность

Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие ИМ или инсульта (см. раздел С осторожностью). Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Пациенты с дегидратацией

Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в том числе, и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Хирургия и анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ. Если во время анестезии происходит чрезмерное снижение АД, его можно корректировать путем восполнения ОЦК.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому препарат Хартил^®-Д не является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Контроль гематологических показателей

При приеме препарата Хартил^®-Д рекомендуется контролировать число лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль количества тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции почек

Вследствие подавления РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение функции почек, этот риск увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек в первые недели лечения и в последующем, особенно у следующих групп пациентов:

- пациентов с СН;

- пациентов с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточной концентрации креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции);

- пациентов с нарушениями функции почек;

- пациентов после трансплантации почек.

У пациентов с почечной недостаточностью требуется особая осторожность при лечении препаратом Хартил^®-Д, и в этих случаях применяются меньшие дозы препарата (см. раздел Способ применения и дозы).

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ<30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль содержания электролитов и концентрации глюкозы в сыворотке крови

Лечение препаратом Хартил^®-Д требует регулярного контроля концентрации натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, с нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Непереносимость лактозы

Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат.

Его не следует назначать пациентам с редкими наследственным нарушением толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактозы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Хартил^®-Д оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.

Некоторые нежелательные эффекты, такие как снижение АД и, как следствие, головокружение, ощущение «легкости» в голове, а также нарушения со стороны органа зрения и др., могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Побочные эффекты

Так как препарат Хартил^®-Д является гипотензивным препаратом, то многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к его снижающему АД действию, которое может вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы или гипоперфузию различных органов. Многие другие нежелательные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистых оболочек, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Частота нежелательных эффектов определяется следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1% -  <10%); нечасто (≥0,1% - <1%); редко (≥0,01% -  <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные случаи); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: уменьшение количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, гемолитическая анемия.

Частота неизвестна: нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и, в том числе, в периферической крови.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлортиазид; повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы, мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, повышение концентрации ХС и триглицеридов (ТГ) в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нечасто: анорексия, снижение аппетита; снижение концентрации калия крови, жажда (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Редко: повышение концентрации калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата рамиприла).

Частота неизвестна: снижение концентрации натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения психики

Нечасто: депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна (включая сонливость).

Частота неизвестна: спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания (снижение концентрации внимания).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове).

Нечасто: вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений).

Частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушение обоняния, включая субъективные ощущения какого-либо запаха при его объективном отсутствии).

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит.

Частота неизвестна: ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: звон в ушах.

Частота неизвестна: снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушение сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Частота неизвестна: ИМ.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия (нарушение ортостатической регуляции тонуса сосудов), обморочное состояние, «приливы» крови к коже лица.

Частота неизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов, возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, синдром Рейно, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенья

Часто: непродуктивный («сухой») кашель, бронхит.

Нечасто: одышка, синусит, заложенность носа.

Частота неизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы; аллергический альвеолит (пневмонит); некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны ЖКТ

 Нечасто: воспалительные реакции слизистой оболочки ЖКТ, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор; гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Очень редко: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом); повышение активности «панкреатических» ферментов в крови; ангионевротический отек тонкого кишечника; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях с летальным исходом), повышение активности «печеночных» ферментов и/или концентрации конъюгированного билирубина в крови; калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

 Нечасто: ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может приводить к летальному исходу; псориазоподобный дерматит; повышенное потоотделение; кожная сыпь, в частности, макулезно-папулезная кожная сыпь; кожный зуд, облысение.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, онихолиз, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения; мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность (ОПН); увеличение объема выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины, креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции).

Частота неизвестна: увеличение ранее существовавшей протеинурии; интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез

Нечасто: преходящая эректильная дисфункция.

Частота неизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боли в грудной клетке, повышение температуры тела.

Сообщение о побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза ЛС. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Передозировка

Гидрохлоротиазид

Симптомы

Наиболее частыми проявлениями передозировки гидрохлоротиазидом являются увеличение диуреза, сопровождающееся острой потерей жидкости (дегидратацией) и электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия). Передозировка гидрохлоротиазидом может проявляться следующими симптомами:

• со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): тахикардия, снижение АД, шок;
• со стороны нервной системы: слабость, спутанность сознания, головокружение и спазмы икроножных мышц, парестезия, нарушения сознания, усталость;
• со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, жажда;
• со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия, олигурия или анурия (из-за гемоконцентрации);
• лабораторные показатели: гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, алкалоз, повышенная концентрация азота мочевины в крови (особенно у пациентов с почечной недостаточностью). Лечение

При передозировке проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат был принят недавно, для выведения гидрохлоротиазида показаны индукция рвоты или промывание желудка. Абсорбцию гидрохлоротиазида можно уменьшить приемом внутрь активированного угля. В случае снижения АД или шока следует восполнить объем циркулирующей жидкости (ОЦК) введением плазмозамещающих жидкостей и дефицит электролитов (калий, натрий). При дыхательных нарушениях показана ингаляция кислорода или искусственная вентиляция легких. Следует контролировать водно-электролитный баланс (особенно концентрацию калия в сыворотке крови) и функцию почек до их нормализации. Специфического антидота нет. Гидрохлоротиазид выводится при гемодиализе, однако степень его выведения не установлена.

Рамиприл

Симптомы

В зависимости от степени передозировки могут наблюдаться следующие симптомы: развитие стойкого увеличения объема выделяемой мочи, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженным снижением АД, развитием шока), угнетение сознания (вплоть до развития комы), церебральные судороги, парез, аритмия, брадикардия, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма,   непроходимость кишечника (паралич).

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

Лечение при передозировке или отравлении зависит от способа и длительности приема препарата, а также типа и степени выраженности симптомов. Помимо общих мер (промывание желудка и прием адсорбентов (активированного угля), ускорение прохождения через кишечник с помощью сульфата натрия) необходимо наблюдение и поддерживающая (иногда интенсивная) терапия. Первая мера при выраженном снижении АД – восполнение ОЦК и электролитов. В отсутствие адекватной реакции можно ввести агонисты альфа₁-адренергических рецепторов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма.  Можно рассмотреть возможность введения ангиотензина II.

Необходимо следить за ОЦК, концентрациями электролитов, глюкозы, креатинина в крови, кислотно-щелочным состоянием и диурезом. При гипокалиемии необходимо восстановить концентрацию калия.

Если ангионевротический отек носит угрожающий жизни характер и охватывает язык, голосовую щель и/или гортань, рекомендуется принять следующие неотложные меры:

• Немедленное подкожное введение 0,3-0,5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное внутривенное введение адреналина, в сочетании с контролем ЭКГ и АД.
• Внутривенное или внутримышечное введение глюкокортикоидов.
• Также рекомендуется ввести антигистаминные средства.
• В дополнение к адреналину можно ввести ингибитор C₁-эстеразы человека, если известно, что у пациента дефицит этого ингибитора (белка, подавляющего связывание C1-компонента комплемента иммунным комплексом; его недостаточность  приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента и образованию кининоподобного фактора, вызывающего повышение сосудистой проницаемости и приводящего к развитию ангионевротического отёка).

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла или рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если всё же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развитие анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. разделы Противопоказания, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания).

Взаимодействие

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:

• антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
• антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;
• другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:
  • - нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол;
  • - антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);
  • - антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спрафлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол;
  • - противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
  • - противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
  • - противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);
  • - антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
  • - противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
  • - противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
  • - средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);
  • - антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
  • - прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);
  •  - в связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить концентрацию калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать ее до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт»). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержание калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при внутривенном введении), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолон, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника. Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития ОПН вследствие снижения СКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС. Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств). Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии. Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиаздные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в плазме крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать концентрацию топирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия и корректировать дозу топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль концентрации натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодосодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных веществ. Перед применением йодосодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Рамиприл

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ, АРА ΙΙ или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанные комбинации

- Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведение таких процедур, то следует использовать другие типы мембран или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

- Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

- Одновременное применение рамиприла с АРА ΙΙ

Одновременное применение рамиприла с АРА ΙΙ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

- Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем, одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

- С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами (ЛС), способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сульфаметоксазол, входящие в состав тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащие сульфаметоксазол и триметоприм])

Повышенный риск гиперкалемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

- С антигипертензивными ЛС, например, диуретиками и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Возможно потенцирование гипотензивного эффекта.

- Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами

Возможно более выраженное снижение АД.

- С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином).

 Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

- С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови

Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

- С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его кардио- и нейротоксичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

- С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины))

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.

- С ингибиторами дипептидилпептидазы ΙV типа (ДПП-ΙV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином)

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

- С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamicin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

- С эстрамустином

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

- С валсартаном и сакубитрилом

Одновременное применение ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с риском развития ангионевротического отека. Ингибиторы АПФ можно назначать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана. Если лечение ингибитором АПФ (таким как рамиприл) отменяется, то сакубитрил/валсартан нельзя назначать ранее, чем через 36 часа после последней дозы ингибитора АПФ.

- С тканевыми активаторами плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

- С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота)

Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.

- С гепарином

Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

- С натрия хлоридом

Ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.

- С этанолом

Усиление симптомов вазодилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.

- С эстрогенами

Ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

- Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых

Ингибиторы АПФ, включая препараты рамиприла, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

Условия и сроки хранения

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять после истечения срока годности.