Флукорус
Состав
Фармакодинамика
Флуконазол - представитель класса три азольных противогрибковых средств. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает рост клетки.
Фармакокинетика
После внутривенного введения флукопазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.
Распределение Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85 % от таковой в плазме. Около 90 % равновесной концентрации флукопазол а в плазме (Css) достигаются к 4-5 дню.
Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90 % Css, ко 2 дшо. Кажущийся объём распределения (\Д) приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы низкая - 11-12%.
Метаболизм и выведение
Период полувыведения (Т1/2) - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80 % - в неизменённом виде, 11 % - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Tj/2 и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 % Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приёме внутрь, что позволяет легко переходит!" с одного вида приёма на другой.
Показания
Крипгококкоз, включая крипто кокковый менингит и инфекции другой локализации (например, лёгких, колеи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в том числе у больных СПИД, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД.
Генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины,эндокарда, глаз, бронхолёгочной системы и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или имму но су агрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза.
Профилактика кагтдидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией. Глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, гистоплазмоз) у больных с нормальным имунитетом. Орофарингеальный кандидоз, капдидоз пищевода и слизистых оболочек у детей.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата (в том числе к другим азольным противогрибковым лекарственным средствам); одновременный приём терфенадина (на фоне постоянного приёма флуконазола в дозе 400 мг/сут и более), цизаприда, пимозида, астемизола, хинидина; врождённое или выявленное удлинение интервала QT на электрокардиограмме, одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (ангиаритмические средства IA и III классов); период лактации.
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с внутривенного введения на приём таблеток и наоборот нет необходимости изменять суточную дозу. Лечение можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований стану т известными.
Взрослым При криптококковом менингите и кршпококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг флуконавола, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают минимум 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения. Терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму). При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, затем - по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтроне!ши и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 месяца, при гистаплазмозе - 3-17 месяцев (возможен переход на пероральную форму).
Детям
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых, то есть не более 400 мг в сутки. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход па пероральную форму флуконазола. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других докаливаний, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе). Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока. При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза фл у кон азола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии - не менее 3 недель. При кандидозе пищевода у детей флукопазол назначается однократно в суточной дозе 3 мг/кг. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии не менее 3 недель и ещё в течение 2 недель после регрессии симптомов. Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флукопазол назначается однократно в суточной дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.
При применении препарата у детей в возрасте с периода иоворожденности до 4 недель следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте до 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых людей.
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
Применение препарата у больных с нарушениями функции почек. При К К менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменённом виде. При однократном введении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице. Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы менее 50 (без диализа) 50% более 50 100% Больные, находящиеся постоянно на диализе 100 % после каждого сеанса диализа Флуконазол вводится внутривенно капельно со скоростью не более 200 мг/час. При переводе пациента с внутривенного введения на приём препарата внутрь или наоборот изменения суточной дозы не требуется.У детей с нарушениями функции ночек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.
Препарат содержит 0,9 % раствор натрия хлорида; в 100 мл препарата содержится но 15 ммоль ионов натрия и хлора, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Предостережения, контроль терапии
С осторожностью:
Печёночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивиыми/системиыми грибковыми инфекциями, одновременный приём терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально аритмогенпые состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный приём лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.
Беременность и лактация:
Следует избегать применение флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжёлых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации (в период грудного вскармливания) - противопоказано.
Особые указания:
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-микробиологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда, При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. В редких случаях применение флуконазояа сопровождалось токсическими изменениями печени. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола, и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Больные СПИД более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных е поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с системными грибковыми инфекциями, больных следует тщательно наблюдать и при появлении буллезных изменений или мпогоформной эритемы флуконазол необходимо отменить. Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме флуконазола с рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой питохрома Р450- Одновременное применение с цизапридом противопоказано. Приём некоторых азолов, включая флуконазол, может сопровождаться удлинением интервала QT, поэтому назначение флуконазола пациентам с риском развития аритмий, особенно тяжёлым больным, имеющим органическое поражение миокарда и проводящих путей сердца, нарушения электролитного баланса и/или принимающим поддерживающую кардиотропную терапию, должно быть строго обоснованным и проводиться под тщательным врачебным наблюдением и мониторированием электрокардиограммы. Пациенты,получающие флуконазол и одновременно принимающие препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся при помощи изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, должны находиться под врачебным наблюдением.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Опыт применения флуконавола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и механизмами, связанное с препаратом, маловероятно.
Побочные эффекты
Флуконазол, как правило, хорошо переносится. В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных аффектов: частые - более 1 %, нечастые - 0,Ы %, редкие - 0,01-0,1 %, очень редкие - менее 0,01 %.
Аллергические реакции, нечасто - кожная сыпь, редко - многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный пскролиз (синдром Лайелла), аиафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны центральной нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, редко - судороги.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубипемия,повышение активности аланинам инотрапеферазы.аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом,
Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитоггения, нейтропения. агранулоцитоз.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации, параноидальное но ведение.
Лечение: симптоматическое: форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.
Взаимодействие
Антикоагулянты. Флуконазол увеличивает иротромбиновое время кумари новых антикоагулянтов (например, варфарина) в среднем на 12 %, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, получающих флуконазол и кумариновые антикоагулянты. Пероральные гипогликемические препараты, производные сулъфопилмочевины (хлорпропамид, глибепкламид, глгтизид и толбутамид). При их одновременном приёме с флуконазолом период полувыведения пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевипы, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств. Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, но эго не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.
Фенитоии. Одновременный приём флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке. Пероральные контрацептивы. Многократное применение флуконазола (в лозах 50- 200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов. Рифампщгт. Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25% AUC (площади под фармакокинетической кривой) и па 20% длительности периода полувыведспия флуконазола. При одновременном назначении рифампицина и флуконазола, необходимо увеличивать дозу флуконазола. Циклоспорин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Ворикоиазол. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию вориконазола в крови, что требует мониторинга его концентрации и коррекции дозы.
Азитромицин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию азитромицииа в крови, что требует мониторинга его концентрации и коррекции дозы. Теофиллии. Флуконазол удлиняет период полувыведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы). Терфенадип. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/суг и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача. Цгпаприд. При одновременном приеме флуконазола и цизаприда - нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии {torsade depointes). Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Такролимус. Флуконазол повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефроз оксического действия. Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и видов уди на, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина. Мидазолам. Флуконазол повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно).
Условия и сроки хранения
Срок годности:
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
