Агренокс
Состав
1 капсула содержит:
Таблетка ацетилсалициловой кислоты
Действующее вещество
Ацетилсалициловая кислота 25 мг
Вспомогательные вещества
Лактоза моногидрат; микрокристаллическая целлюлоза; крахмал кукурузныйвысушенный; кремния диоксид коллоидный; алюминия стеарат; сахароза; акации камедь; титана диоксид; тальк
Пеллета дипиридамола
Действующее вещество
Дипиридамол 200 мг
Вспомогательные вещества
Винная кислота, сферическая; винная кислота, порошок; повидон (Коллидон 25); метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер; гипромеллоза фталат HP55; гипромеллоза; глицерол триацетат (Триацетин); диметикон 350; стеариновая кислота; тальк; аравийская камедь
Летучие вещества:
Вода очищенная (улетучивается); изопропиловый спирт (улетучивается); этанол 96 % (улетучивается)
капсула твердая желатиновая размер 0:
желатин, титана диоксид, железа оксид желтый (краситель), железа оксид красный (краситель)
Фармакодинамика
Антиагрегантное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловлено различными биохимическими механизмами.
Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент циклооксигеназу, и таким образом предупреждает образование тромбоксана А2 - мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.
Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80%, и в терапевтических концентрациях (0,5 - 2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и таким образом увеличивая уровень ц-АМФ тромбоцитов.
Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование ц-АМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют ц-ГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению ц-ГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как N0). Аденозин не оказывает сосудорасширяющего эффекта, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамолвызывает расширение сосудов. Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием. Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты). Таким образом, в ответ на различные стимуляторы, например, ТАФ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.
Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух лекарственных средств можно ожидать дополнительного эффекта.
Фармакокинетика
Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата АГРЕНОКС характеризуется фармакокинетикой отдельных компонентов.
Дипиридамол
Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.
Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.
Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от pH, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (где препараты с замедленным высвобождением ещё должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счёт его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счёт использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты. Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3-4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приёмами значительно выше, колебания пиков концентраций между приёмами снижены.
Всасывание
Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при первичном прохождении удаляется около 1/3 введённой дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приёма препарата.
Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приёма суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2-3 часа после приёма препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01 - 3,99 мкг/мл) и концентрации между приёмами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18 - 1,01 мкг/мл).
Приём пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола в препарате АГРЕНОКС
Распределение
Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3,92 (п-октанол/0,1п, NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.
У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в лёгких, почках, селезёнке и сердце.
Быструю фазу распределения, наблюдаемую при внутривенном введении, невозможно определить при пероральном приёме.
Кажущийся объём распределения в центральном компартменте (Vc) составляет около 5 л (аналогичен объёму плазмы). Кажущийся объём распределения при равновесном состоянии составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительном объеме. Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.
В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.
Связывание дипиридамола с белками составляет около 97%-99%, в основном он связывается с альфа1-кислым гликопротеином и с альбумином.
Метаболизм
Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счёт конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.
Выведение
Доминирующий период полувыведения при пероральном приёме, как и при внутривенном введении, составляет около 40 мин.
Выведение препарата в неизмененном виде через почки незначительно (<0,5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печёночная рециркуляция. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 часов определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 часов и среднего времени всасывания 4,6 часов).
Как и при внутривенном введении наблюдается продолжительный период окончательного полувыведения, составляющий около 13 час. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть общей площади под фармакокинетической кривой (AUC), что подтверждается тем фактом, что при приёме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.
При многократном приёме дозы заметной аккумуляции лекарственного средства не наблюдается.
Кинетика у пожилых
Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (>65 лет) были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приёме капсул с модифицированным высвобождением препарата АГРЕНОКС чем у молодых (<55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.
Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью
В связи с низким выведением через почки (5%), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита - глюкуронида дипиридамола - не наблюдалось при условии корректировки данных с учётом различий в возрасте.
Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью
У пациентов с печёночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому корректировка дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.
Ацетилсалициловая кислота
Всасывание
Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. Максимальные концентрации в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата АГРЕНОКС (по 25 мг два раза в сутки) наблюдаются через 30 минут, и максимальная концентрация в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175-463 нг/мл). Максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются через 60-90 минут.
30-40% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путём метаболизма. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты в составе АГРЕНОКС не зависит от приёма пищи.
Распределение
Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся объём распределения небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты - салициловая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.
Метаболизм
Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.
Выведение
Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет 15-20 минут; период полувыведения основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2-3 часа, может увеличиваться до 5-18 часов при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента.
Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.
Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью
При тяжёлых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.
Сообщалось об увеличении продолжительности периода полувыведения в 2-3 раза у пациентов с заболеванием почек.
Кинетика у пациентов с печёночной недостаточностью
При тяжёлой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.
Показания
Вторичная профилактика ишемического инсульта по механизму тромбоза и транзиторных ишемических атак.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или салицилатам.
- Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или со склонностью к кровотечению.
- Беременность (III триместр).
- Детский и подростковый возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ишемической болезнью сердца, в том числе с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики (например, при декомпенсированной сердечной недостаточности).
Поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат АГРЕНОКС следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.
Кроме того, рекомендуется проявлять осторожность в отношении пациентов с повышенной чувствительностью к нестероидным противоспалительным лекарственным средствам.
Беременность и лактация:
Данных по безопасности применения дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе в период беременности у человека недостаточно. В доклинических исследованиях отрицательного влияния не выявлено.
Дипиридамол и салицилаты выводятся с грудным молоком.
Препарат АГРЕНОКС можно принимать в I-II триместрах беременности или в период кормления грудью и только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода (ребенка). Препарат противопоказан в III триместре беременности.
Способ применения и дозы
Рекомендованная доза - по 1 капсуле 2 раза в сутки, обычно принимают одну капсулу утром и одну капсулу вечером вне зависимости от приёма пищи.
Капсулы следует проглатывать целиком не разжёвывая, запивая стаканом воды.
Предостережения, контроль терапии
Клинический опыт позволяет предположить, что пациенты, получающие дипиридамол внутрь и которым также требуется проведение фармакологического стресс-теста с внутривенным введением дипиридамола, должны прекратить приём лекарственных средств, содержащих дипиридамол, за 24 часа до проведения теста. В противном случае чувствительность теста может быть нарушена.
У пациентов со злокачественной миастенией после изменения дозы дипиридамола может потребоваться корректировка основной терапии (см. Взаимодействия).
В небольшом количестве случаев было показано, что неконьюгированный дипиридамол в различной степени встраивается в желчные камни (до 70% от сухого веса камня). Все пациенты были старческого возраста. У них отмечался восходящий холангит и они получали дипиридамол в течение многих лет. Доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании желчных камней, не имеется. Вероятно, присутствие дипиридамола в желчных камнях можно объяснить бактериальной деглюкуронидацией конъюгированного дипиридамола в желчи.
Доза ацетилсалициловой кислоты в препарате АГРЕНОКС (25 мг) не исследовалась по показанию профилактики инфаркта миокарда.
Содержит 106 мг лактозы и 22,5 мг сахарозы в максимальной суточной дозе. Не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы и/или галактозы, например галактоземия.
Побочные эффекты
Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности (сыпь, крапивница, тяжёлый спазм бронхов и ангионевротический отёк) как в отношении дипиридамола , так и в отношении ацетилсалициловой кислоты. В очень редких случаях после приёма ацетилсалициловой кислоты может наблюдаться снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения). Также сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, наблюдавшихся при лечении дипиридамолом.
Геморрагии на коже, такие как, кровоподтеки, экхимозы и гематомы могут возникать при применении препарата.
Нежелательные эффекты дипиридамола в терапевтических дозах обычно бывают слабыми и преходящими. При лечении дипиридамолом отмечалась рвота, диарея и такие симптомы как головокружение, тошнота, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения) и миалгия. Эти симптомы обычно исчезают при длительном применении препарата.
Как следствие сосудорасширяющего эффекта дипиридамола может возникать гипотензия, приливы и тахикардия. Отмечалось ухудшение симптомов ишемической болезни сердца. Ацетилсалициловая кислота увеличивает время кровотечения, также после приёма дипиридамола в очень редких случаях наблюдалось усиление кровотечения во время и после операции.
При приеме ацетилсалициловой кислоты может возникать боль в эпигастрии, тошнота и рвота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки и эрозивный гастрит, что может привести к серьёзному желудочно-кишечному кровотечению.
В результате скрытого кровотечения, в особенности при приёме ацетилсалициловой кислоты в течение длительного периода времени, может развиться железодефицитная анемия.
Передозировка
Симптомы
Из-за соотношения доз дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты в случае передозировки препаратом Агренокс вероятно будут преобладать признаки и симптомы передозировки дипиридамола.
Опыт в отношении передозировки дипиридамола ограничен из-за небольшого числа наблюдений. Предположительно, должны наблюдаться такие симптомы, как чувство жара, приливы, потливость, возбуждённое состояние, слабость, головокружение и симптомы стенокардии. Может отмечаться резкое снижение уровня артериального давления и тахикардия.
Симптомами незначительной острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются гипервентиляция, звон в ушах, тошнота, рвота, нарушения зрения и слуха, головокружение и затуманенность сознания.
Головокружение и звон в ушах, прежде всего у пациентов старческого возраста, могут быть симптомами передозировки.
Лечение
Симптоматическое лечение, промывание желудка. Введение производных ксантина (например, аминофиллина) может нейтрализовать гемодинамические эффекты передозировки дипиридамола.
Т.к. дипиридамол широко распределяется в тканях и, в основном, элиминируется печенью, он не выводится путем гемодиализа.
Взаимодействие
При применении дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с варфарином должны приниматься во внимание меры предосторожности для этих препаратов. Ацетилсалициловая кислота может усиливать действие антикоагулянтов (например, производных кумарина и гепарина), препаратов тормозящих агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин), вальпроевой кислоты и увеличивать риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при одновременном применении с НПВС или с кортикостероидами, а также при систематическом употреблении алкоголя. Сочетанное применение дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты не увеличивает частоту кровотечений.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) могут увеличивать риск кровотечения.
Дипиридамол увеличивает концентрацию аденозина в плазме и усиливает его сердечнососудистые эффекты. Следует учитывать необходимость корректировки дозы аденозина. При совместном применении дипиридамола и варфарина, частота и тяжесть кровотечений были не больше, чем при введении только одного варфарина.
Дипиридамол может усиливать гипотензивный эффект лекарственных средств, снижающих артериальное давление, и оказывать обратный антихолинэстеразному эффект ингибиторов холинэстеразы, и как следствие вызывать ухудшение течения злокачественной миастении.
Эффект гипогликемических лекарственных средств и токсичность метотрексата могут усиливаться при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловая кислота может снижать натрийуретический эффект спиронолактона и ингибировать эффект урикозурических лекарственных средств (например, пробенецида, сульфинпиразона).
Одновременный прием ибупрофена (но не других НПВП или парацетамола) у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может ограничивать благоприятный эффект аспирина на сердечно-сосудистую систему.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, которые получают лечение препаратами, увеличивающими риск кровотечения - тормозящими агрегацию тромбоцитов (клопидогрел, тиклопидин) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI).
Условия и сроки хранения
Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
