Тритаце плюс

Производитель: Санофи (Франция)

РУ: лп-001404

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Гипотензивное средство комбинированное (диуретик+апф ингибитор)

АТХ: C09BA05 Рамиприл в комбинации с диуретиками

EphMRA: C9B1 ингибиторы апф в комбинации с антигепертензивными препаратами (с2) и/или диуретиками (с3)

Форма выпуска: таблетки

МНН: Гидрохлоротиазид + Рамиприл

МНН: Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Тип: Лекарственное средство

Состав

Таблетка Тритаце^®Плюс содержит 2 активных компонента гидрохлортиазид и рамиприл в комбинациях: 5+12.5; 10+12.5; 5+25; 10+25. 

Вспомогательные вещества: фумарат стеарил натрия, оксид железа (красный краситель либо жёлтый в зависимости от дозировки активных веществ), желатинизированный кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза.

Описание

Таблетки Тритаце^®Плюс с дозировкой рамиприл 5 мг + гидрохлоротиазид 12.5 мг:
розового цвета, продолговатые, с делительной риской с обеих сторон; верхний штамп "41/AV", нижний штамп отсутствует; возможно наличие вкраплений более темного цвета.

Таблетки Тритаце^®Плюс с дозировкой рамиприл 10 мг + гидрохлоротиазид 12.5 мг:
оранжевого цвета, продолговатые, с делительной риской с обеих сторон; верхний штамп "42/AV", нижний штамп отсутствует; возможно наличие вкраплений более темного цвета.

Таблетки Тритаце^®Плюс с дозировкой рамиприл 5 мг + гидрохлоротиазид 25 мг:
белого или почти белого цвета, с делительной риской, со штампом "HNW" и логотипом компании на обеих сторонах.

Таблетки Тритаце^®Плюс с дозировкой рамиприл 10 мг + гидрохлоротиазид 25 мг:
розового цвета, продолговатые, с делительной риской с обеих сторон; верхний штамп "39/AV", нижний штамп отсутствует; возможно наличие вкраплений более темного цвета.

Фармакодинамика

Тритаце^® плюс является комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), также называемого дипептидилкарбоксидипеитидаза I, кининаза II - рамиприла и тиазидного диуретика - гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств.

Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая артериальное давление (АД) в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности. При приеме комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида не наблюдалось изменения содержания калия в сыворотке крови (благодаря противоположно направленному влиянию обоих препаратов на содержание калия в сыворотке крови).

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени активный метаболит рамиприла - рамиприлат, образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролиз сложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ (см. раздел «Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также способствует кардиопротективному действию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие.

Предполагается, что с повышением активности брадикинина также частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций («сухой» кашель).

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной взаимосвязи между активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активности ангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

После приема препарата внутрь начало антигипертензивного действия наступает через 1-2 ч, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 ч и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме полное антигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3-4 неделе его постоянного приема.

Антигипертензивное действие препарата сохраняется при длительном приеме в рекомендуемых дозах. При прекращении приема рамиприла не наблюдается синдром «отмены». При длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и у пациентов с артериальной гипертензией с низкой активностью ренина в плазме крови.

В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менее выражено у пациентов, представителей негроидной расы (особенно с низкой активностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами других рас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствуя тромболизису.

У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия и хлорида в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентных количествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция калия и магния увеличивается, а экскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Предполагаемыми механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменение баланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение резистентности почечных сосудов, а также уменьшение реакции сосудов на норэпинефрин и ангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза (выведение воды и солей) приходится на первые 2 ч после его приема, максимальный эффект достигается примерно за 3-6 ч, действие препарата сохраняется около 6-12 ч.

Для развития антигипертензивного действия требуется несколько дней приема гидрохлоротиазида (3-4 дня), после прекращения приема препарата его антигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели. При длительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, в сравнении с дозами, необходимыми для достижениядиуретического эффекта. Антигипертензивиое действие препарата сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сопротивления сосудов почек и активности ренина в плазме крови. Тиазидные диуретики неэффективны при показателях клиренса креатинина ≤ 30 мл/мин. Тиазидные диуретики могут подавлять лактацию.

Фармакокинетика

Существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом, назначаемыми в виде таблетки постоянной комбинации, не наблюдалось.

Рамиприл

Всасывание: после приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Прием рамиприла одновременно с пищей не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение. 

Максимальные концентрации активного действующего вещества (рамиприлата) в плазме достигается через 2-4 часа после приема внутрь рамиприла. 

Связывание рамиприла и рамиприлата с белками составляет, соответственно, около 73% и около 56%.

Метаболизм. 

Рамиприл подвергается интенсивному первичному превращению в печени, которое приводит к образованию активного действующего вещества - рамиприлата. 

При введении высоких доз рамиприла (10 мг) снижение печеночной функции задерживает активацию рамиприла в рамиприлат, вызывая повышение уровня рамиприла в плазме.

Выведение 

Bыводится с калом и около 60% - с мочой. 

Концентрация рамиприлата в плазме снижается в несколько фаз. Одна суточная доза рамиприла обеспечивает равновесную концентрацию рамиприлата в плазме примерно через 4 дня. 

Выведение рамиприлата почками снижено у больных с нарушением почечной функции, что приводит к увеличению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной почечной функцией (см. Особые указания и предосторожности применения. Почки).

Гидрохлоротиазид

Всасывание: около 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%.

Распределение: примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы.

Метаболизм: гидрохлоротиазид подвергается незначительному печеночному метаболизму, активности, индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP450, не выявлено.

Выведение: гидрохлоротиазид выводится в основном почками (более 95%) в неизмененной форме. После приема внутрь одной дозы 50-70% выводится в пределах 24 часов. 

Период полувыведения - 5-6 часов. При почечной недостаточности выведение снижается, а период полувыведения удлиняется.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты: 
У здоровых пациентов в возрасте 65-76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата схожа с кинетикой у молодых здоровых пациентов.

Сердечно-сосудистая недостаточность. 

Выведение гидрохлоротиазида может снижаться у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. 

Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено. 

У больных с нарушением печеночной функции уровень рамиприла в плазме увеличивается в 3-6 раз, но максимальная концентрация рамиприлата у таких больных не отличается от таковой у больных с нормальной функцией печени. 

Метаболизм в печени не играет большой роли в выведении гидрохлоротиазида. 

Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и в прекоматозном состоянии. Его следует применять с осторожностью в случае больных с прогрессирующим заболеванием печени.

Почечная недостаточность. 

Выведение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у больных с нарушением функции почек, это приводит к увеличению концентрации рамиприлата в плазме, которая снижается медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек. Выведение гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается.

Показания

Артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамидов или к любому из вспомогательных веществ препарата Тритаце^® плюс (см. раздел «Состав»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатическии, а также после применения ингибиторов АПФ).
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м²площади поверхности тела) или гемодиализ.
• Гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки).
• Клинически значимые отклонения от нормы в содержании электролитов в крови, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении препаратом Тритаце плюс).
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в том числе, тяжелых анафилактоидных реакций).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Одновременный прием с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
• Одновременный прием с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

• При одновременном применении препарата Тритаце^® плюс и препаратов, содержащих алискирен, или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде ренин-ангиотензин- альдостероновой системы [РААС] имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) .
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел «Особые указания»): 
•  тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия; 
•  хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием (см. раздел «Особые указания»); 
•  гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [ГОКМП]); 
•  реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии ; 
•  предшествующее лечение диуретиками; 
•  нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).
• При состояниях, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
• При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина 60-30 мл/мин на 1,73 м²площади поверхности тела из- за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы» и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечной функции, особенно в начале лечения).
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови).
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови, см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»).
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины)) - риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла; риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Тритаце^®Плюс нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом приема препарата у женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны пользоваться надежными способами контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения препаратом, следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других гипотензивных препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).

Неизвестно, может ли воздействие препарата Тритаце^®Плюс в первом триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во втором и третьем триместрах беременности сочетается с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД, гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход.

Также сообщалось о развитии олигогидрамнион, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращение боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибитора АПФ.

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, для выявления снижения артериального давления, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих препаратов. У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств, из-за возможного снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ. Предполагается, что при применении гидрохлоротиазида во втором триместре беременности, возможно развитие тромбоцитопении у новорожденных.

Период грудного вскармливания

Так как рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком, то при необходимости применения препарата Тритаце плюс в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Препарат не предназначен для начального курса терапии артериальной гипертензии, так как у ранее не получавших лечения гипотензивными препаратами пациентов, которым сразу начато одновременное лечение рамиприлом и диуретиком, возможно чрезмерное снижение АД.

Способ применения

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды (1/2 стакана). Таблетки нельзя измельчать и разжевывать. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или после приема пищи. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась однократно в одно и тоже время суток, преимущественно утром.

Рекомендованные дозы и резким дозировании

Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска, а также переносимостью препарата.

Доза препарата Тритаце" плюс подбирается путем титрования (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида. Особенно осторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы рамиприла и гидрохлоротиазида, для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на прием препарата Тритаце плюс соответствующей дозировки, обеспечивающего прием этих доз рамиприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Обычная начальная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида один раз в сутки. При необходимости доза может увеличиваться с интервалом 2-3 недели. 

У пациентов, у которых не удается достичь необходимого снижения АД при монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, или у пациентов, у которых необходимое снижение АД достигается при применении рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозах 12,5 мг -25 мг, принимаемых в виде отдельных препаратов, возможно применение препарата Тритаце^® плюс 12,5 мг + 10 мг и 25 мг+ 10 мг.

В большинстве случаев АД будет снижаться в достаточной степени при приеме Тритаце^®Плюс в дозах от 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида до 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемые дозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях

Лечение пациентов, получающих диуретики 

Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Тритаце плюс по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы. 

Если прекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начинать лечение с самых низких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимая отдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем перевод на прием препарата Тритаце^® плюс проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Лечение пациентов с нарушениями функции почек 

При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом в суточной дозе 1.25 мг. 

После постепенного повышения дозы рамиприла, лечение комбинированным препаратом начинается с дозы 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Таким пациентам нельзя принимать таблетки Тритаце^® плюс 12,5 мг + 10 мг и 25 мг + 10 мг.

Лечение пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пыо) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пыо) нарушениями функции печени 

Лечение препаратом Тритаце^® плюс должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением и максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 2,5 мг. 

У таких пациентов нельзя применять таблетки Тритаце^® плюс 25 мг + 5 мг, 12,5+10 мги 25 мг+ 10 мг.

Лечение пациентов пожилого возраста 

Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным (с меньшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонного возраста.

Пропуск дозы

При пропуске очередного приема препарата пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Однако если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткий промежуток времени.

Предостережения, контроль терапии

Одновременное применение препарата Тритаце^® плюс с препаратами, содержащими алискирен, или с антагонистами рецепторов к ангиотензину II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек.

Одновременное применение препарата Tpитаце плюс с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с клиренсом креатинина Одновременное применение с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано.

Ангионевротический отек лица, шеи или конечностей (см. раздел «Побочное действие»). 

При лечении ингибиторами АПФ, в основном, после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его приема. 

Так как ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу, в случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых связок и, особенно, развития стридорозного дыхания следует немедленно прекратить приём препарата Тритаце^® плюс и немедленно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. 

В случаях, когда отёк локализуется на лице и губах, это состояние, обычно, разрешается без лечения, тем не менее, для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. 

При распространении отёка на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в том числе, немедленное подкожное или медленное внутривенное введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД).

Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

Ангионевротический отек тонкого кишечника 

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. 

Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения приема ингибитора АПФ.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома 

Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. 

Необходимо как можно быстрее прекратить прием препарата. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. 

Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольнои глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.

Кашель 

При приеме препарата Тритаце^® плюс возможно возникновение «сухого» кашля, обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При приеме ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с применением определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран). Необходимо избегать совместного применения препарата Тритаце^® плюс и такого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны для терапии этих реакций. 

Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникавшими во время десенсибилизирующего лечения ядом пчёл, ос и т. п. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 ч.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Чрезмерное снижение АД 

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы, либо после увеличения дозы возможно чрезмерное снижение АД, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых объём циркулирующий крови был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение объема циркулирующей крови следует проводить с большой осторожностью, так как имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом). Транзиторное чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Пациенты с активацией РААС 

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности (см. раздел «С осторожностью»), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому, в таких случаях, в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы, требуется тщательный контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД. У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью, вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения препаратом Тритаце плюс или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность

Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ишемической болезнью сердца или с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел «С осторожностью»). Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Пациенты с дегидратацией

Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в том числе, и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Прием алкоголя (этанола) во время лечения препаратом Тритаце^® плюс 

Во время лечения препаратом ТритацеR плюс не рекомендуется употреблять алкоголь (этанол) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В случае чрезмерного снижения АД необходимо уложить пациента с приподнятыми ногами, а, при необходимости, начать внутривенную инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида для восполнения ОЦК (объема циркулирующей крови).

Хирургия и анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ. Если во время анестезии происходит чрезмерное снижение АД, его можно корректировать путем восполнения ОЦК. 

Тиазидные диуретики могут усилить эффекты тубокурарина. Рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ, включая рамиприл, было прекращено (если это возможно) за один день до хирургического вмешательства.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому препарат Тритаце плюс не является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Контроль гематологических показателей

При приеме препарата Тритаце плюс рекомендуется контролировать число лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови.

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль количества тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования печени при появлении у пациентов следующих симптомов, подозрительных на ее нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие, не имеющие другого объяснения, симптомы. В случае подтвержденные нарушения функции печени следует прекратить прием препарата Тритаце плюс и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

У пациентов с нарушением функции печени или с прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, так как у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печёночной комы.

Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или нарушениями функции печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять препарат Тритаце^® плюс у пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и регулярно её контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

Вследствие подавления РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение функции почек, этот риск увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек в первые недели лечения и в последующем, особенно у следующих групп пациентов:

•  пациентов с сердечной недостаточностью; 
• пациентов с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции); 
• пациентов с нарушениями функции почек; 
• пациентов после трансплантации почки.

У пациентов с почечной недостаточностью требуется особая осторожность при лечении препаратом Тритаце^® плюс, и в этих случаях применяются меньшие дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты препарата возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжёлого прогрессирующего заболевания почек, необходимо прекратить диуретическую терапию.

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения препарата Тритаце^® плюс у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м² площади поверхности тела) и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль содержания электролитов и концентрации глюкозы в сыворотке крови

Лечение препаратом Тритаце плюс требует регулярного контроля содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, с нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови. Другие предостережения Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию в крови связанного с белком йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы. Тиазидные диуретики могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде, чем проводить оценку функции паращитовидных желез, следует отменить тиазидные диуретики. К факторам риска развития гиперкалиемии относится почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение препаратов для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови.

Следует предупреждать пациентов не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации со своим лечащим врачом.

Следует учитывать, что при применении гидрохлоротиазида возможен положительный допинг контроль.

Побочные эффекты

Так как Тритаце^® плюс является гипотензивным препаратом, то многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к его снижающему АД действию, которое может вызывать рефлекторную активацию симпатической нервной системы или гипоперфузию различных органов. Многие другие нежелательные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции слизистых оболочек, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении препарата Тритаце^® плюс, его активных веществ (рамиприла и гидрохлоротиазида), других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые приводятся в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: 
очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 % - 

Нарушения со стороны сердца 

Нечасто: ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушения сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки. 

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы 

Нечасто: уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови. 

Частота неизвестна: нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз (резкое снижение или исчезновение гранулоцитов из периферической крови), панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и, в том числе, в периферической крови.

Нарушения со стороны нервной системы 

Часто: головная боль, головокружение (ощущение «легкости» в голове). 

Нечасто: вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений). 

Частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушения обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).

Нарушения со стороны органа зрения 

Нечасто: нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит. 

Частота неизвестна: ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения 

Нечасто: звон в ушах. 

Частота неизвестна: снижение слуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения 

Часто: непродуктивный («сухой») кашель, бронхит. 

Нечасто: синусит, одышка, заложенность носа. 

Частота неизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы; аллергический альвеолит (пневмонит); некардиогенный отек легких (вследствиеприсутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны пищеварительной системы 

Нечасто: воспалительные реакции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор; гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида). 

Очень редко: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта. 

Частота неизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом); повышение активности «панкреатических» ферментов в крови; ангионевротический отек тонкого кишечника; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 

Нечасто: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции). 

Частота неизвестна: увеличение протеинурии; интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей 

Нечасто: ангионевротический отек: в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может приводить к летальному исходу; псориазоподобный дерматит; повышенное потоотделение; кожная сыпь, в частности, макулезно-папулезная кожная сыпь; кожный зуд; облысение. 

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза,эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, онихолиз, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани 

Нечасто: миалгия. 

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения; мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны эндокринной системы 

Частота неизвестна: синдром неадекватной секрецииантидиуретического гормона (СНС АДГ).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания 

Часто: декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций холестерина и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида). 

Нечасто: анорексия, снижение аппетита; снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида). 

Редко: повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата рамиприла). 
Частота неизвестна: снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны сосудов 

Нечасто: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия (нарушение ортостатической регуляции тонуса сосудов), обморочное состояние, «приливы» крови к коже лица. 

Частота неизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов, возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений,синдром Рейно, васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения 

Часто: повышенная утомляемость, астения. 

Нечасто: боли в грудной клетке, повышение температуры тела.

Нарушения со стороны иммунной системы 

Частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид; повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей 

Нечасто: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительныхслучаях с летальным исходом), увеличение активности «печеночных» ферментов и/или повышение концентрации конъюгированного билирубина в крови; калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида). 

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы 

Нечасто: преходящая эректильная дисфункция. 

Частота неизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Нарушения психики 

Нечасто: депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна (включая сонливость). 

Частота неизвестна: спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания (снижение концентрации внимания).

Передозировка

Симптомы 

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением ЛД, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы; церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости. 

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение 

При возможности в течение первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфагадренергических рецепторов (норэпинефрина, допамина).

В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и артериального давления, такие как «легкости» в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и др., могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации

• Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями. такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторымивысокопроточными мембранами (полиакрилиитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом. 
  Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания», «Особые указания»).
•  Одновременное применение препарата Тритаце^® плюс и препаратов, содержащих алискирен 
  Одновременное применение препарата Тритаце^® плюс и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина - Одновременное применение препарата Тритаце^® плюс и антагонистов рецепторов к ангиотензину II 
  Одновременное применение препарата Тритаце^® плюс и антагонистов рецепторов к ангиотензину II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания»).

Нерекомендуемые комбинации

• С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая антагонисты рецепторов к ангиотензину II, такролимус, циклоспорин; триметоприм. сульфаметоксазол, входящие в состав котримоксазола [комбинированное антибактериальное средство. содержащее сульфаметоксазол и триметоприм]). 
  Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуемся тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность

•  С гипотензивными лекарственными средствами и другими лекарственными средствами, обладающими аитигипертензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами) 
  Возможно потенцирование антигипертензивного действия.
•  Со средствами для общей анестезии, барбитуратами. этанолом 
  Возможно развитие ортостатической гипотензии. Рамиприл может потенцировать сосудорасширяющее действие этанола.
• С диуретиками 
  Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения (в отношении одновременного приема с диуретиками см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
•  С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамнном) 
  Уменьшение антигипертензивного действия препарата Тритаце плюс. 
  Рекомендуется тщательно контролировать АД. Кроме того, вазопрессорное действие симпатомиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.
•  С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (глюкокортикостероидами и м ин ералокорт икостеро идам и), прокаинамидом, цитостатиками и другими лекарственными средствами, которые могут изменять картину периферической крови 
  Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»).
• С солями лития 
  Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.
• С гипогликемическими средствами (например, инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины)) 
  Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. 
  Гидрохлоротиазид может ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного применения гипогликемических средств и препарата Тритаце плюс требуется особенно тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
• С вилдаглиптином, другими глиптинами и эстрамустином 
  Увеличение частоты развития ангионевротического отека.
• С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамщина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом 
  У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

•  С нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин. ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сутки)) 
  Возможно ослабление действия препарата Тритаце плюс, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания ионов калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатин и на и содержания калия в сыворотке крови.
•  С гепарином Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.
•  С кортикостероидами (глюкокортикостероидами и минералокортикостероидами); 
  карбеноксолоном, препаратами, содержащими корень солодки: слабительными (при длительном приеме) и другими калийуретическими средствами 
  Возрастает риск развития гипокалиемии.
•  С сердечными гликозидами. лекарственными средствами. способными удлинять интервал QТ, антиаритмиками 
  Потенциальная возможность развития гипокалиемии или гипомагниемии (из-за содержания в составе препарата гидрохлоротиазида), что может привести к потенцированию проаритмогенного действия этих лекарственных средств или уменьшению антиаритмического действия антиаритмиков.
• С метилдопой 
  Возможен гемолиз.
•  С солями кальция и лекарственными средствами, повышающими содержание кальция в плазме крови 
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
•  С витамином D 
  При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.
•  С карбамазепином 
  Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.
• С йодсодержащими контрастными веществами 
  В случае развития дегидратации, вызванной диуретиками, включая гидрохлоротиазид, имеется повышенный риск острого нарушения функции почек, особенно при введении высоких доз контрастного вещества.
• С пенициллином 
  Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.
• С хинидином 
  Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.
• С принимаемыми внутрь ионообменными смолами, такими как колестипол и колестирамин 
  Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.
• С педеполяризующими миорелаксантами 
  Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.
• С поваренной солью 
  При большом количестве поваренной соли, поступающей с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия препарата Гритаце плюс.
• С десенсибилизирующей терапией 
  Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибироваиии АПФ. 
  Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.
• С варфарином, ацекумаролом 
  При их одновременном применении с рамиприлом не наблюдалось влияния на антикоагулянтное действие этих препаратов.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Оценка функции паращитовидных желез 
гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию.Это необходимо учитывать при оценке функции паращитовидных желез.

Условия и сроки хранения

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать по истечении срока годности.