Темозоломид

Производитель: АРС (Россия)

РУ: лср-009048/10, лп-001771

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

АТХ: L01AX03 Temozolomide

EphMRA: L1A алкилирующие средства

Форма выпуска: капсулы

МНН: Темозоломид

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, кислота винная, кислота стеариновая

оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171).

Фармакодинамика

Темозоломид - это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный монометил триазеноимидазол карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении В 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7 . Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Фармакокинетика

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно к активным видам - 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В ⁶ и N ⁷ гуанина. Относительно показателя площади под кривой (AUC) темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivoпоказатель T _1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида - 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема ¹⁴ С-меченого темозоломида среднее вывода ¹⁴ С с калом в течение 7 дней после приема составил 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Вывод. Период полувыведения (t _1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения ¹⁴ С - почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы.

Отдельные группы пациентов . Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном Фармакокинетические исследования плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза (МТД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м ² за цикл лечения.

Показания

лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сопровождении радиотерапии и затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к темозоломида или к вспомогательному веществу в составе препарата, повышенная чувствительность к дакарбазина (ДТИК) тяжелая форма миелосупрессии.

Особые меры безопасности

Капсулы следует открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании темозоломида на кожу или слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть их водой с мылом.

Пациентам следует держать капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный прием может быть летальным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить исключительно врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга. Одновременно можно проводить антиэметическими терапию.

Темозоломид, капсулы следует принимать натощак.

Капсулу проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя открывать или разжевывать.

Если после приема препарата возникает рвота, не следует принимать вторую дозу препарата в тот же день.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Темозоломид назначается в комбинации с фокальной радиотерапией (фаза комбинированной терапии), после чего проводится 6 курсов терапии с применением темозоломида (фаза монотерапии).

Фаза комбинированной терапии

Темозоломид назначается перорально, в дозе 75 мг / м ² , для ежедневного применения в течение 42 дней проведения фокальной радиотерапии (общей дозой 60 Гр, распределенных на 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется, целесообразность временного прекращения приема или отмены терапии с применением темозоломида должна оцениваться еженедельно, с учетом гематологических и негематологических критериев токсического воздействия. Применение темозоломида можно удлинить с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при соблюдении всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 · 10 ⁹ / л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ⁹ / л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность £ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

В период проведения терапии следует еженедельно выполнять развернутый общий анализ крови. Применение темозоломида в период комбинированной терапии временно прекращают или полностью отменяют, учитывая наличие признаков токсического воздействия на гематологические и другие показатели (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Показатели, которые требуют временного прекращения или полной отмены темозоломида в период проведения комбинированной терапии (радиотерапия + темозоломид)

токсическое воздействие	Временное прекращение приема темозоломида *	Отмена терапии с применением темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	≥ 0,5 и <1,5 · 10 9 / л	<0,5 · 10 9 / л
количество тромбоцитов	≥ 10 и <100 х 10 9 / л	<10 х 10 9 / л
КОТ: негематологическая токсичность (исключая алопеции, тошноты, рвоты)	КОТ 2 степени	КОТ 3 или 4 степени

* Комбинированное фазу лечения (темозоломид + фокусное лучевая терапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 ⁹ / л; количество тромбоцитов ³ 100 '10 ⁹ / л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения фазы лечения темозоломид + радиотерапия, темозоломид назначается в виде 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза применения при проведении цикла 1 (присадка цикл) составляет 150 мг / м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. В начале цикла 2 доза увеличивается до 200 мг / м ² в сутки при условии, что КОТ негематологическая токсичность в период проведения цикла 1 составляла £ 2 степени (исключая алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 · 10 ⁹ / л, а тромбоцитов ≥ 100 x 10 ⁹ / л. Если при проведении цикла 2 дозу была повышена, повышение дозы не проводится и при проведении последующих циклов. При повышении дозы применения препарата осуществляется дозой 200 мг / м ² , в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случаев появления признаков токсического воздействия. Снижение дозы применения и отличие темозоломида во время фазы монотерапии следует проводить согласно таблиц 2 и 3.

В период лечения развернутый общий анализ крови проводится на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Дозу снижают или дальнейшее применение отменяют с учетом показателей, указанных в таблице 3.

Таблица 2

Уровень доз темозоломида в период проведения монотерапии

уровень дозы	доза темозоломида (мг / м 2 / день)	Примечания
1	100	Снижение при предварительной токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или полная отмена темозоломида в период проведения монотерапии

токсическое воздействие	Снижение дозы темозоломида на один уровень *	Отмены темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	<1,0 · 10 9 / л	См. примечание **
количество тромбоцитов	<50 x 10 9 / л	См. примечание **
КОТ: негематологическая токсичность (исключая алопеции, тошноты, рвоты)	КОТ 3 степени	КОТ 4 степени

* Уровни доз темозоломида указанные в таблице 2.

** Темозоломид прекращают, если уровень дозы 1 (100 мг / м ² ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичности или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, темозоломид назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м ² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м ² 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетические свойства темозоломида у пациентов без нарушения функции печени и у больных с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести не отличались. Данные по применению темозоломида у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или почек отсутствуют. Исходя из фармакокинетических свойств темолозомиду, необходимость в снижении дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью любой степени тяжести маловероятно. Однако применение темозоломида в этой группе пациентов требует осторожности.

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа у пациентов 19-78 лет, установлено, что возраст не влияет на клиренс темозоломида. Однако у пожилых пациентов (> 70 лет) наблюдается повышение риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

дети

Темозоломид назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе детей очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.

Предостережения, контроль терапии

особенности применения

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций

Сообщалось о оппортунистические инфекции (такие как пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii ) и реактивации инфекций (таких как гепатит В, цитомегаловирусная инфекция) при лечении темозоломидом.

Пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii

Пациенты, получавшие терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при длительной схеме лечения. Всех пациентов, принимающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует тщательно обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях в результате дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

гепатит В

Сообщалось о гепатите, обусловлен реактивацией вируса гепатита В, в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с серопозитивном гепатитом В (в том числе пациенты с активным течением болезни) должны проконсультироваться с соответствующим специалистом до начала лечения темозоломидом. Во время лечения следует внимательно следить за состоянием пациентов.

гепатотоксичность

Зафиксировано поражения печени, включая летальную печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза / риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам при 42-дневном цикле лечения необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза / риск по продолжению лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

злокачественные новообразования

Очень редко также сообщалось о случаях МДС и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.

антиэметическая терапия

Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением темозоломида, поэтому антиэметическими терапию можно проводить до или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой

Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой

Антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелым рвотой (III или IVступинь) в предыдущих циклах лечения.

лабораторные показатели

У пациентов, получающих лечение темозоломидом, может наблюдаться миелосупрессия, в том числе длительная панцитопения с вероятным переходом в апластической анемией, что иногда может приводить к летальному исходу. В редких случаях оценка осложняется действием сопутствующих лекарственных средств, которые ассоциируются с развитием апластической анемии, включая карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол / триметоприм. Перед началом лечения темозоломидом такие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 ⁹ / л, количество тромбоцитов ³ 100' 10 ⁹ / л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 '10 ⁹ / л, а количество тромбоцитов не превысит 100 '10 ⁹ / л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 '10 ⁹ / л или количество тромбоцитов <50' 10 ⁹ / л при любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки 100 мг / м ² , 150 мг / м ² и 200 мг / м ² . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг / м ² в сутки.

дети

Имеет клинического опыта применения темозоломида детям до 3 лет. Опыт применения препарата у детей в возрасте от 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать темозоломид больным пожилого возраста.

Пациенты мужского пола

Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие темозоломид, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, которые принимают темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

герпетический менингоэнцефалит

В постмаркетинговом периоде у пациентов, получающих темозоломид в сочетании с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (в том числе с летальным исходом), включая случаи сопутствующего введения стероидов.

лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Краситель желтый закат (Е 110), который входит в состав чернил для письма на капсуле 20 мг, может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Нет данных о применении темозоломида беременным женщинам. Исследования на животных наличие тератогенного воздействия и (или) токсичности по плода. Поэтому темозоломид не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения темозоломида в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период кормления грудью . Неизвестно, проникает темозоломид в грудное молоко, поэтому при применении препарата кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения темозоломидом.

Темозоломид может оказать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, которые лечатся этим препаратом, следует порекомендовать воздержаться от оплодотворения в течение 6 месяцев после получения последней дозы и до начала лечения обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы за возможного развития необратимого бесплодия вследствие терапии темозоломидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть нарушена из-за возможного развитие усталости и сонливости.

Побочные эффекты

У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получающих лечение темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или в качестве монотерапии после лучевой терапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, которые получают темозоломид качестве монотерапии, частыми побочными реакциями были: тошнота, рвота, запор , анорексия, головная боль и усталость.

Очень часто сообщалось о судороги у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и о высыпания у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также в качестве монотерапии, и часто при рецидивирующей глиомы.

О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто» (от ≥1 / 100 до <1/10) или «очень часто» (≥1 / 10) при применении препарата при обоих показаниях (см. Таблицы 4 и 5 ).

Впервые обнаружена мультиформная глиобластома

В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии темозоломидом.

Таблица 4

Класс систем органов	частота реакции	Темозоломид + радиотерапия (Сопроводительная терапия)	темозоломид (Монотерапия)
Инфекции и инвазии	часто	Инфекция, herpes simplex , кандидоз ротовой полости, фарингит, инфицирование ран	Инфекция, кандидоз ротовой полости
	нечасто	Герпетический менингоэнцефалит (в том числе с летальным исходом)	Herpes simplex, herpes zoster,гриппоподобные симптомы
Со стороны системы крови и лимфатической системы	часто	Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения	Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
	нечасто	Анемия, фебрильная нейтропения	Лимфопения, петехии
Со стороны эндокринной системы	нечасто	кушингоид	кушингоид
Со стороны метаболизма и обмена веществ	очень часто	анорексия	анорексия
	часто	Гипергликемия, уменьшение массы тела	Уменьшение массы тела
	нечасто	Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	Гипергликемия, увеличение массы тела
Со стороны психики	часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия
	нечасто	Ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль	Головная боль, судороги
	часто	Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, снижение уровня сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, нарушение речи, тремор	Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, нарушение речи, тремор
	нечасто	Атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статус	Атаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройства
Со стороны органов зрения	часто	затуманивание зрения	Затуманивание зрения, диплопия, дефекты полей зрения
	нечасто	Боль в глазных яблоках, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения	Боль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зрения
Со стороны органов слуха	часто	ухудшение слуха	Ухудшение слуха, шум в ушах
	нечасто	Боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	Потеря слуха, боль в ушах, головокружение
Со стороны сердечно-сосудистой системы	часто	Отеки, отеки ног, геморрагии	Отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен
	нечасто	Сердцебиение, артериальная гипертензия, церебральные геморрагии	Отеки, периферические отеки, эмболия легочной артерии
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	Кашель, одышка	Кашель, одышка
	нечасто	Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Запор, тошнота, рвота	Запор, тошнота, рвота
	часто	Боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит	Диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту
	нечасто		Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	очень часто	Алопеция, сыпь	Алопеция, сыпь
	часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
	нечасто	Фотосенсибилизация, нарушения пигментации, шелушение кожи	Эритема, нарушение пигментации, повышение потливости
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	часто	Артралгия, мышечная слабость	Артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость
	нечасто	Боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия	Боль в спине, миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы	часто	Императивные позывы, недержание мочи	недержание мочи
	нечасто		дизурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	импотенция	Аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит
общие нарушения	очень часто	утомляемость	утомляемость
	часто	Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, извращение вкуса	Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, извращение вкуса
	нечасто	Гиперемия, приливы, астения, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окраски языка, паросмия, жажда	Астения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные расстройства, отек лица
Изменения лабораторных показателей	часто	повышение АЛТ	повышение АЛТ
	нечасто	Повышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АСТ

лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Наиболее частыми побочными реакциями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота и рвота. Как правило, эти явления были 1 или 2 степени (0-5 эпизодов рвоты в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной противорвотного терапии.

В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой течение терапии темозоломидом.

Таблица 5

Класс систем органов	частота реакции	побочные реакции
Инфекции и инвазии	редко	Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii
Со стороны крови и лимфатической системы	очень часто	Нейтропения или лимфопения (степень 3-4), тромбоцитопения (степень 3-4)
	нечасто	Панцитопения, анемия (степень 3-4), лейкопения
Со стороны метаболизма и обмена веществ	очень часто	анорексия
	часто	Уменьшение массы тела
Со стороны нервной системы	очень часто	Головная боль
	часто	Сонливость, головокружение, парестезии
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	очень часто	Тошнота, рвота, запор
	часто	Диарея, боль в животе, диспепсия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	часто	Сыпь, зуд, алопеция
	Очень редко	Мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, сыпь
общие нарушения	очень часто	усталость
	часто	Лихорадка, астения, озноб, недомогание, боль, извращение вкуса
	Очень редко	Аллергические реакции, включая анафилаксии и ангионевротический отек

лабораторные показатели

Зафиксировано тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени у пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и / или прекращения применения темозоломида в 8% и 4% соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.

Пол

Сообщалось, что в первом цикле лечения наблюдалась несколько выше частота развития 4 степени нейтропении и тромбоцитопении у женщин, чем у мужчин.

дети

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.

постмаркетинговый опыт

Дополнительные серьезные побочные реакции, которые были идентифицированы в ходе постмаркетингового применения препарата.

Таблица 6

Реакции, о которых сообщалось при применении темозоломида в постмаркетинговый период *

Со стороны системы крови и лимфатической системы
Очень редко	продолжалась панцитопения, апластическая анемия §
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные
Очень редко	миелодиспластический синдром, вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидной лейкемией
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко	интерстициальный пневмонит / пневмонит, фиброз легких, респираторная недостаточность §
Со стороны пищеварительной системы
неизвестно	повышение уровня ферментов печени, гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражения печени, печеночная недостаточность §
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень редко	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Инфекции и инвазии
нечасто	герпетический менингоэнцефалит (в том числе с летальным исходом), реактивация цитомегаловируса и гепатита В §
Очень редко	оппортунистические инфекции - пневмония, вызванная Pneumocystis carinii
Со стороны эндокринной системы
Очень редко	несахарный диабет

* Реакции классифицированы по классам систем органов при постмаркетинговом применении препарата.

^§ включая случаи с летальным исходом.

Передозировка

Проведена оценка результатов приема пациентами препарата в дозах по 500, 750, 1000 и 1250 мг / м 2 (суммарная доза в течение 5-дневного цикла). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Применение дозы 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) одним пациентом привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендуемые дозы (150-200 мг / м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.

В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.

Взаимодействие

Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Совместное применение темозоломида с ранитидином не приводил к изменению степени абсорбции темозоломида или изменения экспозиции его активного метаболита - МТИК.

Применение темозоломида во время еды приводило к снижению C max на 33% и снижение AUC на 9%. Поскольку нельзя исключать, что изменение показателя C max является клинически значимым, не следует принимать темозоломид во время еды.

Совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследования по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводились. Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Условия и сроки хранения

Срок годности 3 года.

Хранить в оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.