Тарцева
Состав
действующее вещество: erlotinib;
1 таблетка содержит 25 мг эрлотиниба в виде 27,32 мг эрлотиниба гидрохлорида, 100 мг эрлотиниба в виде 109,29 мг эрлотиниба гидрохлорида и 150 мг эрлотиниба в виде 163,93 мг эрлотиниба гидрохлорида
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, опадри белый (Y-5-7068), в таблетках 25 мг опакод желтый (S-1-22970), в таблетках 100 мг опакод серый (S -1-27645), в таблетках 150 мг опакод коричневый (S-1-26604).
Фармакодинамика
Эрлотиниб - мощный ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1 / EGFR (HER1 = рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа / EGFR = рецептор эпидермального фактора роста). Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1 / EGFR. HER1 / EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирования фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и / или приводит к их гибели.
Фармакокинетика
Всасывания.
Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4:00. Биодоступность у здоровых добровольцев - 59%. Употребление пищи может увеличивать биодоступость эрлотиниба.
Распределение.
Максимальная концентрация в плазме 1,995 нг / мл. Равновесная концентрация достигается на 7-8-й день. Перед приемом следующей дозы средняя минимальная концентрация эрлотиниба в плазме - 1,238 нг / мл. Площадь под кривой «концентрация действующего вещества - время» в междозового интервале при достижении равновесной концентрации составляет 41,3 нг.год / мл.
В образцах опухолевой ткани на 9-й день лечения средняя концентрация эрлотиниба 1,185 нг / г ткани, составляет 63% от максимальной концентрации в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли 160 нг / г, что соответствует 113% максимальной концентрации в плазме в равновесном состоянии. Через 1:00 после перорального введения эрлотиниба максимальная концентрация в плазме составляет примерно 73%. Связь с белками плазмы (альбумин и альфа-1 кислый гликопротеин) 95%.
Метаболизм.
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYРЗА4, в меньшей степени - CYP1А2. Вне ее метаболизм эрлотиниба происходит с участием CYP3A4 в кишечнике, CYP1A1 - в легких, CYP1B1 - в ткани опухоли, потенциально способствует метаболическому клиренса эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется с участием CYРЗА4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирования одного из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одного из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Вывод.
Средний клиренс 4,47 л / ч. Не выявлено связи между клиренсом, возрастом, массой тела, полом и расой больного. Период полувыведения - 36,2 часа. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (> 90%), почками - небольшое количество введенной дозы.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1 кислого гликопротеина, а его повышение - у курильщиков.
Одновременное применение эрлотиниба и гемцитабина не влияет на клиренс эрлотиниба в плазме.
Фармакокинетика в особых больных.
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
Нарушение функции печени . Эрлотиниб, в основном, выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Child-Pugh) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень.
Нарушение функции почек . Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах - менее 9% однократной дозы. Клинические исследования у больных с нарушением функции почек не проводились.
Курильщики: результаты фармакокинетического исследования лиц некурящих, и курильщиков, курящих на данный момент, показали, что курение увеличивает клиренс и уменьшает экспозицию эрлотиниба. Уменьшение экспозиции у курильщиков происходит, в основном, в результате индукции CYP1A1 в легких и CYP1A2 - в печени.
Показания
Поддерживающая терапия местно или метастатического немелкоклеточного рака легких при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов стандартной химиотерапии на основе платины.
Местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии.
Первая линия лечения местно, метастатического рака поджелудочной железы или рака поджелудочной железы (не поддается оперативному лечению) в комбинации с гемцитабином.
Способ применения и дозы
Метастатическим немелкоклеточным раком легких: препарат принимать за час или через 2:00 после приема пищи по 150 мг один раз в сутки, длительно.
Рак поджелудочной железы препарат принимать за час или через 2:00 после приема пищи по 100 мг один раз сутки, длительно в комбинации с гемцитабином.
Предостережения, контроль терапии
Безопасность и эффективность Тарцевы у больных в возрасте до 18 лет не изучались.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом редко наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, получавших Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву частота ИЗЛ составила 0,8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у больных с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составляет 2,5% по сравнению с 0,4% в группе, получавшей гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у больных, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0,6%. ИЗЛ включает пульмонит, лучевой пульмонит, пульмонит при реакциях гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфильтрацию легких и альвеолит, которые возникали из-за несколько дней до несколько месяцев после начала терапии Тарцеву.
Большинство случаев ИЗЛ были связаны с сопутствующим или предыдущим проведением химио-, лучевой терапии, паренхиматозными заболеваниями легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и / или прогрессировании невыясненных легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы необходимо временно прекратить до выяснения причин. В случае развития ИЗЛ необходимо отменить прием Тарцевы и провести необходимое лечение.
Диарея. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях требуется снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Зафиксированы единичные случаи гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе летальные случаи). Некоторые случаи почечной недостаточности были вторичными к тяжелой дегидратации в результате диареи, рвоты и / или анорексии. Другие случаи возникали на фоне сопутствующей химиотерапии. У пациентов с риском развития дегидратации необходимо мониторить (контролировать) функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови, включая калий.
Гепатит, печеночная недостаточность . На фоне применения Тарцевы зарегистрированы единичные случаи печеночной недостаточности (в том числе летальные случаи). Дополнительными факторами были ранее существующее заболевание печени, одновременное применение гепатотоксических лекарств. Поэтому в данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. При тяжелой изменении функции печени лечение Тарцеву следует прервать.
Желудочно-кишечные перфорации . Случаи желудочно-кишечного перфорации на фоне применения Тарцевы наблюдались редко (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечного перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение анти-ангиогенными средствами, кортикостероидами, НПВП, и / или химиотерапией на основе таксанов, с язвенной болезнью или дивертикулезом в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечного перфорации лечения Тарцеву необходимо отменить навсегда.
Буллезные и эксфолиативные нарушения со стороны кожи . На фоне применения Тарцевы наблюдались буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, напоминающие синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными. При возникновении буллезный, пузырчатая и эксфолиативных поражений кожи лечение Тарцеву временно отменяют или прекращают.
Со стороны глаз. Перфорации или изъязвления роговицы на фоне применения Тарцевы наблюдались очень редко. Также были зарегистрированы другие нарушения со стороны глаз: аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит, кератит, которые являются факторами риска возникновения перфорации или язвы роговицы. При возникновении острых / прогрессирующих нарушений со стороны глаз, например, боль в глазах, лечение Тарцеву временно отменяют или прекращают.
Взаимодействия. Тарцева может потенциально клинически значимо взаимодействовать с другими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые указания по дозированию.
При необходимости коррекции дозы препарата рекомендуется снижать дозу постепенно на 50 мг.
Нарушение функции печени. Эрлотиниб выводится путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Экспозиция эрлотиниба у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Child-Pugh) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень. Однако необходимо проявлять осторожность при назначении Тарцевы больным с нарушением функции печени. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу Тарцевы необходимо снизить или лечение прервать. Безопасность и эффективность Тарцевы у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.
Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность у больных с нарушением функции почек не изучались.
Курильщики: курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза Тарцевы у больных с немелкоклеточным раком легких, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и долговременная безопасность дозы, превышающей рекомендованную стартовую дозу, не установленные в больных, которые продолжают курить.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности поступления препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились, однако действие эрлотиниба не связана с нарушением таких видов деятельности.
Побочные эффекты
Клинические исследования
Безопасность Тарцевы оценивалась на основе данных более 1200 больных, получавших хотя бы одну дозу Тарцевы 150 мг в режиме монотерапии, так и более 300 больных, получивших Тарцеву в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином.
Монотерапия местно или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии
Наиболее частыми побочными эффектами являются высыпания и диарея (любой степени, 75% и 54% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести наблюдались у 9% и 6% больных с недрибноклининним раком легкого, получавших Тарцеву, каждое из которых требовало прекращения терапии у 1% больных и коррекции дозы в 6% и 1% больных соответственно. Среднее время до возникновения высыпаний - 8 дней, до начала диареи - 12 дней.
Побочные эффекты, возникающие с частотой ≥ 10%, у больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии, которые получали Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии:
инфекции : тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
со стороны метаболизма и питания: анорексия.
Со стороны органа зрения : конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.
со стороны легочной системы: одышка, кашель.
со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.
со стороны кожных покровов : сыпь, зуд, сухость кожи.
организм в целом и реакции в месте введения: слабость.
Поддерживающая терапия местно или метастатического немелкоклеточного рака легких при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии
Профиль безопасности у пациентов, получавших поддерживающую терапию местно или метастатического немелкоклеточного рака легких при отсутствии прогрессирования заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, был сравним с таковым у больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии.
Наиболее частыми побочными эффектами являются высыпания и диарея (любой степени, 49% и 20% соответственно), большинство из которых I и II степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея III степени тяжести наблюдались у 6% и 2% больных соответственно. Сыпь и диарея IV степени тяжести не наблюдалось. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести привели к прекращению терапии у 1% и <1% больных соответственно. Коррекция дозы в связи с высыпанием и диареей требовалась в 8,3% и 3% пациентов соответственно.
Тарцева в комбинации с химиотерапией
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, являются слабость, высыпания и диарея. Сыпь и диарея III / IV степени тяжести возникали у 5% пациентов. Среднее время до возникновения высыпаний - 10 дней, до начала диареи - 15 дней, каждое из которых требовало уменьшения дозы в 2% больных и прекращения терапии 1% больных.
Побочные эффекты у больных, получавших Тарцеву 100 мг в комбинации с гемцитабином:
инфекции : тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки).
со стороны метаболизма и питания: снижение массы тела.
со стороны психической сферы: депрессия.
со стороны нервной системы: головная боль, нейропатия.
со стороны легочной системы: кашель.
со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея, стоматит, диспепсия, метеоризм.
со стороны кожных покровов : сыпь, алопеция.
организм в целом и реакции в месте введения: лихорадка, утомляемость, озноб.
Побочные эффекты у больных, получавших Тарцеву 150 мг в качестве монотерапии и Тарцеву 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином:
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе единичные случаи.
со стороны желудочно-кишечного тракта : случаи желудочно-кишечной перфорации на фоне применения Тарцевы наблюдались редко (менее чем у 1% больных), в отдельных случаях с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП. Наблюдались случаи желудочно-кишечного кровотечения (в том числе отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП.
со стороны пищеварительной системы : нарушение функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), возникали часто и в основном быстро исчезали, и были легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень. Редко сообщалось о печеночной недостаточности (в том числе фатальные случаи). Усложняющих факторов были заболевания печени, одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств.
Со стороны органа зрения : перфорации или изъязвления роговицы на фоне применения Тарцевы наблюдались очень редко, конъюнктивита - часто (см. раздел «Особенности применения»). Аномальный рост ресниц включал: врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц (см. Раздел «Особенности применения»).
со стороны легочной системы: интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом редко наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими солидными опухолями, получавших Тарцеву (см. раздел «Особенности применения»). Носовые кровотечения наблюдались часто у больных с немелкоклеточным раком легких / раком поджелудочной железы.
со стороны кожных покровов : сыпь наблюдалась очень часто и в целом возникала в виде эритематозной и папулопустульознои сыпи легкой или средней степени тяжести. Сыпь могла возникать или ухудшаться на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Для защиты от солнца рекомендуется носить защитную одежду и / или солнцезащитные экраны (например, содержащие в составе минералы). Часто наблюдались преимущественно несерьезные поверхностные трещины, которые в большинстве случаев ассоциировались с сыпью и сухостью кожи. Нечасто наблюдались другие кожные реакции легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация (менее чем у 1% больных). Были зарегистрированы буллезные, пузырчатые и эксфолиативные поражения кожи, в том числе очень редко случаи, напоминающие синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были фатальными (см. Раздел «Особенности применения»). Наблюдались изменения волос и ногтей, в большинстве случаев несерьезные: редко паронихия; нечасто гирсутизм, изменения ресниц, бровей, ломкость ногтей.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационный период
Со стороны кожных покровов : нечасто изменения волос и ногтей, в основном несерьезные (гирсутизм, изменения ресниц, бровей, паронихия), ломкость ногтей.
Передозировка
Однократные дозы эрлотиниба до 1600 мг внутрь переносятся удовлетворительно. При приеме эрлотиниба в дозах, выше рекомендованных, могут наблюдаться тяжелые побочные эффекты: диарея, кожные высыпания и возможно повышение уровня печеночных трансаминаз. В случае подозрения на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.
Взаимодействие
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии ферментов CYP3A4, в меньшей степени - CYP1A2, и при участии легочных изоформ CYP1A1. Поэтому при применении Тарцевы в комбинации с препаратами, которые метаболизируются при участии этих ферментов, или препаратов, ингибирующих или индуцируют эти ферменты, может возникнуть необходимость в корректировке их дозы.
Ингибиторы CYРЗА4 (кетоконазол) снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма CYРЗА4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы. При применении Тарцевы с ципрофлоксацином, ингибитором ферментов CYP3A4 и CYP1A2, экспозиция эрлотиниба [AUC] и максимальная концентрация (Cmax) увеличиваются на 39% и 17% соответственно. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении Тарцевы с потенциальными ингибиторами CYP3A4 или комбинированными ингибиторами CYP3A4 / CYP1A2. В этом случае при развитии токсичности необходимо снизить дозу Тарцевы.
Индукторы CYРЗА4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием CYРЗА4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69% при приеме Тарцевы в дозе 150 мг.
Предшествующее лечение и одновременный прием рифампицина с однократным приемом Тарцевы в дозе 450 мг приводит к получению среднего экспозиции эрлотиниба (AUC), которая составляет 57,5% таковой после однократного приема Тарцевы в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. По возможности, необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYРЗА4.
У больных, нуждающихся сопутствующего лечения Тарцеву и потенциальным индуктором CYP3A4 (рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы Тарцевы до 300 мг при тщательном наблюдении безопасности. При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу Тарцевы необходимо увеличить до 450 мг при тщательном наблюдении безопасности. Высшие дозы препарата не изучались при применении по данному показанию.
Предварительное лечение или одновременное применение Тарцевы не приводил к изменению клиренса прототипических субстратов CYP3A4 мидазолама и эритромицина. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны. Отмечалось снижение доступности при пероральном приеме мидазолама на 24%, что не было связано с влиянием на активность CYP3A4.
Растворимость эрлотиниба зависит от показателя pH. Растворимость эрлотиниба снижается при росте pH. При одновременном применении Тарцевы с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшаются на 46% и 61% соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. Поэтому препараты, изменяющие pH в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут меняли растворимость эрлотиниба и в связи с этим - его биодоступности. Маловероятно, что повышение дозы Тарцевы при одновременном применении с такими лекарственными средствами компенсирует снижение экспозиции.
Курильщикам нужно советовать прекратить курить, что, как известно, приводит к индукции CYP1A1 и CYP1A2 и снижение экспозиции эрлотиниба на 50-60%.
В исследовании Ib фазы не был выявлен существенное влияние гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Варфарин и другие производные кумарина . Отмечено повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, у больных, одновременно рифмовали варфарин и другие производные кумарина и Тарцеву. У больных, получающих антикоагулянты группы производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
При комбинированном применении Тарцевы и статинов повышается риск возникновения миопатии, в том числе рабдомиолиза, индуцированного терапией статинами. Указанные явления наблюдались редко.
Условия и сроки хранения
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ° С.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
