Солирис

РУ: лп-001159
Отпуск из аптек: по рецепту
ФТГ: Иммунодепрессивное средство
АТХ: L04AA25Eculizumab
EphMRA: L4Xдругие иммунодепрессанты
Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Тип: ЛС
Действующее вещество
Экулизумаб
Состав
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Предостережения, контроль терапии
Побочные эффекты
Передозировка
Взаимодействие
Условия и сроки хранения

Состав

1 мл препарата содержит: 

активное вещество: экулизумаб 10,0 мг 

вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат 0,46 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 1,78 мг, натрия хлорид 8,77 мг, полисорбат-80 0,22 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным препарата Солирис® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая, в свою очередь, индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения препаратом Солирис®. У всех больных, получавших препарат Солирис® в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента. У всех больных аГУС концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента. 

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались. 

Клиническая эффективность и безопасность 

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 

Эффективность и безопасность препарата Солирис® у больных ПНГ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Shepherd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-ой фазы. У пациентов, получавших препарат Солирис®, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений. 

Эффективность и безопасность Солириса была оценена в педиатрической популяции больных ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали Солирис в течение 12 недель. Лечение Солирисом в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (TRIUMPH C04-001 и SHEPHERD C04-002). 

Атипичный гемолитико-уремический синдром 

Эффективность и безопасность препарата Солирис® изучалась в ходе проспективных клинических исследованиях во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие группы: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150 000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА. После начала терапии препаратом Солирис® у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Также наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82% -и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88% и 90% пациентов соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80% и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет: у 88% и 95% пациентов соответственно [ДИ-95%]. В ходе терапии препаратом Солирис® было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ> 15 мл/мин/1.73м² наблюдалось в обоих исследованиях у 4% и 53% пациентов соответственно, и сохранялась в течение двух лет у 59% и 40% пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигли 76% и 90% пациентов соответственно, в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88% и 90% пациентов соответственно [ДИ-95%].

Фармакокинетика

Метаболизм 

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот. 

Выведение 

Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба. 

Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/час/кг, средний объем распределения - 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения – 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней. 

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови> 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности. 

В исследовании М07-005 были оценены параметры фармакокинетики экулизумаба в педиатрической популяции пациентов с ПНГ. У семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет, при соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч. 

Зависимость фармакокинетики препарата Солирис® от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Показания

Препарат Солирис показан для лечения больных с:

  • Пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) 
    Эффективность лекарственного препарата Солирис подтверждена только у пациентов с ПНГ, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов.
  • Атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС)

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата 
  • Период грудного вскармливания. 

Для больных ПНГ 

  • Активная инфекция Neisseria meningitidis 
  • Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis 

Для больных аГУС 

  • Активная инфекция Neisseria meningitidis 
  • Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации.

С осторожностью

Учитывая механизм действия препарата Солирис®, он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями. 

У больных с нарушениями функции печени в связи с отсутствием клинического опыта.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем, экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода. 

Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы

Внутривенно капельно в течение 25-45 минут для взрослых и в течение 1-4 часов для пациентов детского возраста.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия 
Курс лечения для взрослых больных (старше ≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг препарата Солирис® 1 раз в неделю в течение 4 недель. 

Поддерживающая терапия - 900 мг препарата Солирис® на 5-ой неделе, с последующим введением 900 мг препарата Солирис каждые 14±2 дней. 

Для больных ПНГ младше 18 лет доза препарата Солирис® определяется в зависимости от веса ребенка:

Вес пациента Начальный цикл Поддерживающая терапия
≥40 кг 600 мг 1 раз в неделю х 4 900 мг на 5-ой неделе; затем 900 мг каждые 2 недели
30 - <40 кг 600 мг 1 раз в неделю х 2 900 мг на 3-ей неделе; затем 900 мг каждые 2 недели
20 - <30 кг 600 мг 1 раз в неделю х 2 600 мг на 3-ей неделе; затем 600 мг каждые 2 недели
10 - <20кг 600 мг 1 раз в неделю х 1 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 2 недели
5 - <10кг 300 мг 1 раз в неделю х 1 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 3 недели

Атипичный гемолитико-уремический синдром 

Курс лечения для взрослых больных (старше ≥18лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии: 

Начальный цикл: 900 мг препарата Солирис® 1 раз в неделю в течение 4 недель. 

Поддерживающая терапия - 1200 мг препарата Солирис® на 5-ой неделе, с последующим введением 1200 мг препарата Солирис® каждые 14±2 дней. 

Для больных аГУС младше 18 лет доза препарата Солирис® определяется в зависимости от веса ребенка:

Вес пациента Начальный цикл Поддерживающая терапия
≥40 кг 900 мг 1 раз в неделю х 4 1200 мг на 5-ой неделе; затем 1200 мг каждые 2 недели
30 - <40 кг 600 мг 1 раз в неделю х 2 900 мг на 3-ей неделе; затем 900 мг каждые 2 недели
20 - <30 кг 600 мг 1 раз в неделю х 2 600 мг на 3-ей неделе; затем 600 мг каждые 2 недели
10 - <20кг 600 мг 1 раз в неделю х 1 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 2 недели
5 - <10кг 300 мг 1 раз в неделю х 1 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 3 недели


Введение дополнительной дозы препарата Солирис® требуется в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы:

Вид плазменной процедуры Предыдущая доза препарата Солирис® Дополнительная доза препарата Солирис®после каждой плазменной процедуры Время введения дополнительной дозы препарата Солирис®
Плазмаферез или обменное переливание плазмы 300 мг 300 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы В течение 60 мин после каждого плазмафереза или обменного переливания плазмы
≥600 мг 600 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы
Вливание свежезамороженной плазмы ≥300 мг 300 мг на каждую единицу свежезамороженной плазмы За 60 мин до вливания каждой единицы свежезамороженной плазмы

Контроль в процессе лечения 

В ходе лечения больных аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Солирис® за исключение тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения. Для внутривенного введения разведенного раствора препарата Солирис® необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения. 

После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Солирис®, общее время инфузии не должно превышать 2 часов для взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет, и 4 часов - для детей младше 12 лет. 

Особенности применения у отдельных групп пациентов 

Пожилые пациенты 

Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Пожилым больным не требуется специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей, хотя клинический опыт лечения этой возрастной группы больных ограничен. 

Применение у пациентов с нарушениями функций почек 

Коррекции дозы препарата Солирис у больных с нарушением функции почек не требуется. 

Применение у пациентов с нарушениями функций печени 

Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис® у больных с нарушениями функций печени не проводилось (см. раздел «С осторожностью).

Предостережения, контроль терапии

Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия. 

Антитела к Солирису® определяли у 2% больных ПНГ и у 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом. 

Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов. Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис®у больных ПНГ.

Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис® у больных аГУС. 

Дети 

Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС. 

Пациенты с другими заболеваниями 

Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований 
Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис® (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией. В отношении других НЯ, анализ данных всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис®, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не выявили негативного влияния препарата Солирис®, тем не менее, учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например, головной боли, головокружения, слабости), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась, главным образом, в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис. 

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10); «часто» (≥1/100, <1>


Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: 
Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*; 
Нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения. 


Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: 
Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома. 


Нарушения со стороны сердца: 
Нечасто - ощущение сердцебиения. 


Нарушения со стороны сосудов: 
Часто - снижение артериального давления; 
Нечасто гематома, повышение артериального давления, злокачественная гипертензия, «приливы» крови, заболевания вен. 


Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: 
Нечасто - звон в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение). 


Нарушения со стороны эндокринной системы: 
Нечасто - гипертиреоз. 


Нарушения со стороны органа зрения: 
Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение. 


Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: 
Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; 
Нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит. 


Нарушения со стороны обмена веществ и питания: 
Часто - снижение аппетита; 
Нечасто - анорексия. 


Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: 
Нечасто - желтуха. 


Нарушения со стороны нервной системы: 
Очень часто - головная боль; 
Часто - периферическое головокружение, дисгевзия. 
Нечасто - обморок, тремор, парестезии. 


Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: 
Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея; 
Нечасто - кровохарканье, першение в горле. 


Нарушения психики: 
Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна. 


Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: 
Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия. 


Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: 
Часто - алопеция, зуд, сыпь; 
Нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи. 


Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: 
Часто — артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы; 
Нечасто - припухлость суставов, тризм. 


Инфекционные и паразитарные заболевания: 
Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в том числе вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез; 
Нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, цистит, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония. 


Нарушения со стороны иммунной системы: 
Часто - анафилактические реакции; 
Нечасто - реакции повышенной чувствительности. 


Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: 
Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция. 


Общие расстройства и нарушения в месте введения: 
Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром; 
Нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение «жара». 


Лабораторные и инструментальные данные: 
Часто - положительная проба Кумбса*; 
Нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита. 


Травмы, отравления и процедурные осложнения: 
Нечасто - неспецифические реакции в месте введения 

Передозировка

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.

Взаимодействие

Препарат Солирис® допускается смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида, 0,45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Условия и сроки хранения

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать 

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2,5 года 

Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.