Солирис
Состав
1 мл препарата содержит:
активное вещество: экулизумаб 10,0 мг
вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат 0,46 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 1,78 мг, натрия хлорид 8,77 мг, полисорбат-80 0,22 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакодинамика
Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.
Назначение больным препарата Солирис® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС) хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая, в свою очередь, индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения препаратом Солирис®. У всех больных, получавших препарат Солирис® в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента. У всех больных аГУС концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 50-100 мкг/мл достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.
Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.
Клиническая эффективность и безопасность
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Эффективность и безопасность препарата Солирис® у больных ПНГ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Shepherd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-ой фазы. У пациентов, получавших препарат Солирис®, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.
Эффективность и безопасность Солириса была оценена в педиатрической популяции больных ПНГ (исследование М07-005). Семь пациентов в возрасте от 11 до 17 лет получали Солирис в течение 12 недель. Лечение Солирисом в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов (TRIUMPH C04-001 и SHEPHERD C04-002).
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Эффективность и безопасность препарата Солирис® изучалась в ходе проспективных клинических исследованиях во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие группы: пациенты с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150 000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА. После начала терапии препаратом Солирис® у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента. Также наблюдалась нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований - у 82% -и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88% и 90% пациентов соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80% и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет: у 88% и 95% пациентов соответственно [ДИ-95%]. В ходе терапии препаратом Солирис® было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ> 15 мл/мин/1.73м² наблюдалось в обоих исследованиях у 4% и 53% пациентов соответственно, и сохранялась в течение двух лет у 59% и 40% пациентов соответственно. Нормализации гематологических показателей достигли 76% и 90% пациентов соответственно, в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88% и 90% пациентов соответственно [ДИ-95%].
Фармакокинетика
Метаболизм
Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.
Выведение
Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба.
Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/час/кг, средний объем распределения - 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения – 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.
Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови> 35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.
В исследовании М07-005 были оценены параметры фармакокинетики экулизумаба в педиатрической популяции пациентов с ПНГ. У семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет, при соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса, наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч.
Зависимость фармакокинетики препарата Солирис® от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.
Показания
Препарат Солирис показан для лечения больных с:
- Пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ)
Эффективность лекарственного препарата Солирис подтверждена только у пациентов с ПНГ, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов. - Атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС)
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата
- Период грудного вскармливания.
Для больных ПНГ
- Активная инфекция Neisseria meningitidis
- Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis
Для больных аГУС
- Активная инфекция Neisseria meningitidis
- Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации.
С осторожностью
Учитывая механизм действия препарата Солирис®, он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями.
У больных с нарушениями функции печени в связи с отсутствием клинического опыта.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем, экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.
Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения (см. раздел «Противопоказания»).
Способ применения и дозы
Внутривенно капельно в течение 25-45 минут для взрослых и в течение 1-4 часов для пациентов детского возраста.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Курс лечения для взрослых больных (старше ≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл: 600 мг препарата Солирис® 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия - 900 мг препарата Солирис® на 5-ой неделе, с последующим введением 900 мг препарата Солирис каждые 14±2 дней.
Для больных ПНГ младше 18 лет доза препарата Солирис® определяется в зависимости от веса ребенка:
| Вес пациента | Начальный цикл | Поддерживающая терапия |
| ≥40 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 4 | 900 мг на 5-ой неделе; затем 900 мг каждые 2 недели |
| 30 - <40 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 900 мг на 3-ей неделе; затем 900 мг каждые 2 недели |
| 20 - <30 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 600 мг на 3-ей неделе; затем 600 мг каждые 2 недели |
| 10 - <20кг | 600 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 2 недели |
| 5 - <10кг | 300 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 3 недели |
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Курс лечения для взрослых больных (старше ≥18лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии:
Начальный цикл: 900 мг препарата Солирис® 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия - 1200 мг препарата Солирис® на 5-ой неделе, с последующим введением 1200 мг препарата Солирис® каждые 14±2 дней.
Для больных аГУС младше 18 лет доза препарата Солирис® определяется в зависимости от веса ребенка:
| Вес пациента | Начальный цикл | Поддерживающая терапия |
| ≥40 кг | 900 мг 1 раз в неделю х 4 | 1200 мг на 5-ой неделе; затем 1200 мг каждые 2 недели |
| 30 - <40 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 900 мг на 3-ей неделе; затем 900 мг каждые 2 недели |
| 20 - <30 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 600 мг на 3-ей неделе; затем 600 мг каждые 2 недели |
| 10 - <20кг | 600 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 2 недели |
| 5 - <10кг | 300 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые 3 недели |
Введение дополнительной дозы препарата Солирис® требуется в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы:
| Вид плазменной процедуры | Предыдущая доза препарата Солирис® | Дополнительная доза препарата Солирис®после каждой плазменной процедуры | Время введения дополнительной дозы препарата Солирис® |
| Плазмаферез или обменное переливание плазмы | 300 мг | 300 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы | В течение 60 мин после каждого плазмафереза или обменного переливания плазмы |
| ≥600 мг | 600 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы | ||
| Вливание свежезамороженной плазмы | ≥300 мг | 300 мг на каждую единицу свежезамороженной плазмы | За 60 мин до вливания каждой единицы свежезамороженной плазмы |
Контроль в процессе лечения
В ходе лечения больных аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Солирис® за исключение тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения. Для внутривенного введения разведенного раствора препарата Солирис® необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения.
После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Солирис®, общее время инфузии не должно превышать 2 часов для взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет, и 4 часов - для детей младше 12 лет.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Пожилым больным не требуется специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей, хотя клинический опыт лечения этой возрастной группы больных ограничен.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек
Коррекции дозы препарата Солирис у больных с нарушением функции почек не требуется.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени
Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис® у больных с нарушениями функций печени не проводилось (см. раздел «С осторожностью).
Предостережения, контроль терапии
Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у больных ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия.
Антитела к Солирису® определяли у 2% больных ПНГ и у 3% больных аГУС, получавших лечение препаратом.
Повышение иммуногенности организма характерно для всех белковых препаратов. Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис®у больных ПНГ.
Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы препарата Солирис® у больных аГУС.
Дети
Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей в возрасте от 11 до 18 лет и взрослых больных ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль. По данным исследований у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых больных аГУС.
Пациенты с другими заболеваниями
Данные по безопасности, полученные из других клинических исследований
Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис® (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ и аГУС, выявил 1 случай менингококкового менингита у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией. В отношении других НЯ, анализ данных всех двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у больных, не страдающих ПНГ (526 пациентов получали Солирис®, 221 пациент получил плацебо), с частотой 2% или более, чем в группе плацебо, выявил следующие НЯ: инфекции верхних дыхательных путей, высыпания и повреждения.
Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не выявили негативного влияния препарата Солирис®, тем не менее, учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например, головной боли, головокружения, слабости), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.
Побочные эффекты
Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась, главным образом, в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.
Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, получавших экулизумаб, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10); «часто» (≥1/100, <1/10); «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000) и «очень редко» (<1/10000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто - лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз*;
Нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:
Нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто - ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто - снижение артериального давления;
Нечасто гематома, повышение артериального давления, злокачественная гипертензия, «приливы» крови, заболевания вен.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто - звон в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение).
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Нечасто - гипертиреоз.
Нарушения со стороны органа зрения:
Нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота;
Нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто - снижение аппетита;
Нечасто - анорексия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто - желтуха.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто - головная боль;
Часто - периферическое головокружение, дисгевзия.
Нечасто - обморок, тремор, парестезии.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея;
Нечасто - кровохарканье, першение в горле.
Нарушения психики:
Нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто - гематурия, нарушение функции почек, дизурия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто - алопеция, зуд, сыпь;
Нечасто - крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто — артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы;
Нечасто - припухлость суставов, тризм.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто - инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в том числе вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез;
Нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, цистит, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто - анафилактические реакции;
Нечасто - реакции повышенной чувствительности.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто - нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром;
Нечасто - боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение «жара».
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто - положительная проба Кумбса*;
Нечасто - повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.
Травмы, отравления и процедурные осложнения:
Нечасто - неспецифические реакции в месте введения
Передозировка
Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.
Взаимодействие
Препарат Солирис® допускается смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида, 0,45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.
Условия и сроки хранения
Условия хранения
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С, не замораживать
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2,5 года
Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
