Симулект
Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: базиликсимаб - 20 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный - 0,992 мг, натрия хлорид - 1,608 мг, калия дигидрофосфат - 7,212 мг, сахароза - 20,0 мг, глицин - 40,0 мг, маннитол - 80,0 мг.
Выпускается в комплекте с растворителем: вода для инъекций - 5 мл.
Описание:
Лиофилизат белого или почти белого цвета.
Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.
Восстановленный раствор: бесцветный, прозрачный или слабо опалесцирующий раствор.
Фармакодинамика
Препарат представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие свойствами антител мыши и человека (IgG1k), действие которых направлено против альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25), экспрессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами.
Симулект® специфически и с высоким аффинитетом (Кр 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина-2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0,2 мкг/мл. При концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам в течение 1-2 недель. Симулект® не вызывает миелосупрессии.
Результаты клинических исследований
Эффективность Симулекта® в профилактике реакции отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных "слепых" плацебо-контролируемых исследований. Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 мес, в которых проводилось сравнение Симулекта® и плацебо, показали, что применение Симулекта® в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес после трансплантации (31% vs. 45%, р<0.001), так и через 12 мес (33% vs. 48%, р<0.001). По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес после пересадки не было выявлено достоверных различий между Симулектом® и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес составило 32 (9%) в группе пациентов, получавших Симулект®, и 37 (10%) - в группе пациентов, получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у больных, получавших Симулект® на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии.
Результаты двух многоцентровых двойных "слепых" исследований, в которых проведено сравнение Симулекта® и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн или микофенолат мофетил), свидетельствуют о том, что Симулект® достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 месяцев после трансплантации (21% vs. 35%, р=0.005, точный метод Фишера, для подгруппы азатиоприна; или 15% vs. 27%, р=0,046, метод Каплан-Майера, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе Симулекта® 6%, в группе плацебо - 10%. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных-явлений.
В рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес было проведено изучение Симулекта® в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG). Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе Симулекта® циклоспорин назначали в ранние сроки, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес после Трансплантации частота случаев отторжения, подтвержденных биопсией, составила 19% в группе Симулекта® и 20% - в группе ATG/ALG.
В результате объединенного анализа двух пятилетних открытых, активно контролируемых extension исследований, в которых участвовали 586 пациентов, было показано, что по комбинированному показателю, включавшему выживаемость трансплантата и выживаемость пациентов, достоверных различий между Симулектом® и плацебо не было. Эти исследования также показали, что у пациентов, у которых наблюдались реакции острого отторжения трансплантата в течение первого года после трансплантации, потеря трансплантата и летальные исходы в течение последующих пяти лет наблюдались чаще, чем у тех пациентов, у которых не было реакций острого отторжения. Описанные явления не были связаны с применением Симулекта®.
В исследовании, проведенном у детей с впервые пересаженной почкой, Симулект® назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикоиды). Частота случаев острого отторжения составила 14,6% через 6 мес после трансплантации и 24,3% - через 12 мес после трансплантации. Характер нежелательных явлений в этом исследовании практически не отличался от такового у детей, перенесших пересадку почки, а также явлений, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентах, перенесших пересадку почки.
Из 339 пациентов с почечным трансплантатом, получавших Симулект® и обследованных на наличие антиидиотипических антител, образование последних было выявлено у 4-х больных (1.2%). Из 172 пациентов, получавших Симулект® в ходе клинического исследования, HAMA-ответ (то есть иммунный ответ на базиликсимаб) был отмечен у 2 из 138 больных, не получавших муромонаб-CD3, и у 4 из 34 больных, получавших одновременно муромонаб-CD3, что не имеет прогностического значения для оценки переносимости Симулекта®. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-CD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител, у больных, получивших Симулект®.
Фармакокинетика
Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением препарата проводились у больных, перенесших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг.
Всасывание
После внутривенной 30-минутной инфузии 20 мг Симулекта® максимальная концентрация в сыворотке составляет 7,1 ±5,1 мг/л. Значения максимальной концентрации (Сmах) и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины. 60 мг, которая была максимальной изученной величиной).
Распределение
Объем распределения при достижении равновесного состояния составляет 8,6±4,1 л. Распределение базиликсимаба в различные органы и ткани еще полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что Симулект® связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Выведение
Конечный период полувыведения составляет 7,2 ±3,2 сут. Общий клиренс составляет 41±19мл/ч.
Фармакокинетика у отдельных групп больных
У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры как объем распределения и клиренс. Также было показано, что период полувыведения не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности.
У взрослых пациентов, перенесших пересадку печени, равновесный объем распределения составлял 7,5±2,5 л, период полувыведения - 4,1±2,1 сут., клиренс - 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказывали влияние потеря препарата с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение. У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Ra при данной дозировке Симулекта® была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки.
Фармакокинетика у детей.
Фармакокинетика Симулекта® у детей была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой. У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (п=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0,44 до 1,2 м2, равновесный объем распределения составил 4.8±2.1 л, период полувыведения 9,5±4,5 суток, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения объема распределения и клиренса у детей примерно на 50% ниже, чем у взрослых. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры. У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный объем распределения 7,8±5,1 л, период полувыведения 9,1±3,9 сут., клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 детей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых пациентов.
Показания
Профилактика острого отторжения трансплантата у взрослых и детей с впервые пересаженной почкой. Препарат применяют на фоне базисной иммуносупрессивной терапии циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами или в дополнение к трехкомпонентному режиму иммуносупрессии - циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн (либо препараты микофеноловой кислоты).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к базиликсимабу или другим компонентам препарата.
С осторожностью:
Терапия препаратом Симулект® может осуществляться только врачами, имеющими опыт применения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов и только в условиях медицинского учреждения, оснащенного соответствующим оборудованием, подготовленным персоналом и лекарственными препаратами для проведения лечебных и реанимационных мероприятий (в том числе в случае развития реакций гиперчувствительности).
Следует соблюдать осторожность при повторном применении препарата у одного и того же пациента.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Нет данных о применении препарата во время беременности. Применять препарат при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Пациенткам следует применять надежные средства контрацепции во время терапии препаратом, а также в течение 4 месяцев после ее окончания.
Нет данных о возможности проникновения базиликсимаба в трудное молоко. Однако поскольку препарат относится к антителам группы иммуноглобулина G (IgG1k), возможно проникновение базиликсимаба через плаценту у человека, а также проникновение в грудное молоко. Учитывая вышесказанное, пациенткам, получающим терапию препаратом в настоящее время, а также в течение 4 месяцев по ее окончании, следует отказаться от грудного вскармливания.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования но изучению влияния препарата Симулект® на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Возможность отрицательного влияния препарата на способность выполнения данных видов деятельности маловероятна.
Способ применения и дозы
Для взрослых рекомендуемая доза составляет 40 мг, разделенных на 2 введения.
Для детей и подростков (в возрасте от 1 до 17 лет) с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг, разделенная на два введения по 10 мг; если масса тела составляет 35 кг и более, Симулект® назначают в суммарной дозе 40 мг, разделенной на два введения по 20 мг.
Существуют ограниченные сведения о применении Симулекта® у пожилых пациентов (65 лет и старше). Не имеется данных, которые свидетельствовали бы о необходимости изменения режима дозирования по сравнению с рекомендациями для более молодых взрослых пациентов.
Первое введение проводят за 2 часа до операции по трансплантации. Введение Симулекта® возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение 20 мг Симулекта® проводят через 4 дня после операции. От введения второй дозы следует воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы Симулекта®.
Рекомендации по приготовлению раствора для инъекций или инфузий.
Раствор для инъекций или инфузий готовят в асептических условиях.
Во флакон, содержащий 20 мг лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, добавьте 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы. Осторожно потрясите флакон до растворения порошка. Приготовленный раствор должен быть прозрачен или слегка опалесцировать, бесцветен, не должен содержать видимых включений. Раствор желательно использовать сразу после приготовления, однако возможно хранение не более 4 ч при комнатной температуре (20 - 22° С) или не более 24 часов при температуре 2-8°С. Если в течение указанного времени при соответствующих условиях хранения раствор не был использован, его следует уничтожить.
Полученный раствор Симулекта® изотоничен и может быть введен в виде болюсной инъекции. Для приготовления раствора для инфузий полученный раствор доводят до объема не менее 50 мл с помощью 0,9% раствора натрия, хлорида или 5% раствором глюкозы. Продолжительность инфузии - 20 - 30 мин.
Симулект® следует всегда вводить при помощи отдельной системы и не смешивать с другими препаратами для внутривенного введения.
Проверена и установлена совместимость раствора со следующими системами для инфузий: мешок для инфузий Baxter minibag NaCl 0.9%; системы для инфузий Luer Lock™, Н. Noolens; Sterile vented i.v. set, Abbott; Infusion set, Codan; Infusomat™, Braun; Infusiongerat R 87 plus, Ohmeda; Lifecare 5000™ Plumset Microdrip, Abbott; Vented basic set, Baxter; Flashball device, Baxter; Vented primary administration set, Imed. Совместимость c другими Коммерческими системами не проверялась.
Предостережения, контроль терапии
Особые указания:
Отмечены случаи развития реакций гиперчувствительности тяжелой степени в течение первых 24 часов как после первого, так и повторного введения препарата Симулект®. Эти анафилактоидные реакции включали такие проявления, как сыпь, крапивница, зуд, чихание, хрипящее дыхание, артериальная гипотония, тахикардия, одышка, бронхоспазм, отек легких, острая сердечная и острая дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров. При развитии реакции гиперчувствительности следует немедленно отменить терапию препаратом; повторное применение препарата противопоказано.
Имеются данные, о том, что у определенной группы пациентов существует повышенный риск развития реакций гиперчувствительности. К этой группе относятся пациенты, ранее получавшие препарат одновременно с иммунодепрессантами, терапия которыми была преждевременно отменена, например, в связи с отказом от трансплантации или в случае раннего отторжения трансплантата. У некоторых пациентов при повторном применении препарата Симулект® перед последующей трансплантацией отмечались острые реакции гиперчувствительности.
У пациентов после трансплантации, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию с/без препарата Симулект®, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний, таких как лимфомы, и оппортунистических инфекций, таких как цитомегаловирусная инфекция. До настоящего времени не отмечено увеличения частоты развития каких-либо лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Симулект®, несмотря на то, что препарат является иммуносупрессивным. По данным объединенного анализа двух пятилетних исследований не было выявлено различий частоты возникновения злокачественных и лимфопролиферативных заболеваний у пациентов, получавших комбинированную иммуносупрессивную терапию с/без препарата Симулект®.
Нет данных о возможных эффектах или о возможном развитии инфекций, связанных с применением живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом Симулект®. Однако, несмотря на это, следует избегать вакцинации живыми аттенуированными вакцинами во время проведения иммуносупрессивной терапии. У данной категории пациентов возможно применение инактивированных вакцин, однако эффект зависит от степени иммуносупрессии.
Побочные эффекты
Приводимые ниже сведения о нежелательных явлениях базируются на данных четырех рандомизированных, двойных "слепых", плацебо-контролируемых исследований у больных с пересаженной почкой. При оценке возможной связи нежелательного явления с применением Симулекта® следует также учитывать сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая назначалась больным в составе стандартных схем: в двух исследованиях - циклоспорин в форме микроэмульсии и глюкокортикоиды (346 и 380 больных); в одном исследовании - циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и глюкокортикоиды (340 больных) и в одном исследовании - циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолат мофетил и глюкокортикоиды (123 больных). Кроме того, в одном контролируемом исследовании у больных с пересаженной почкой (135 больных) Симулект® был изучен в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG) на фоне базовой иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + микофенолат мофетил + глюкокортикоиды). Данные по безопасности применения Симулекта® у детей были получены в Открытом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании у больных с пересаженной почкой (41 пациент).
Частота нежелательных явлений. Назначение Симулекта® не ведет к увеличению частоты нежелательных явлений, которые обычно наблюдаются у пациентов, перенёсших трансплантацию органов и обусловлены состоянием пациента и одновременным применением иммуносупрессивных и других препаратов. В четырех плацебо- контролируемых исследованиях характер и выраженность нежелательных явлений не отличались в двух группах: у 590 пациентов, леченных рекомендованными дозами Симулекта®; у 595 пациентов, получавших плацебо. Частота серьезных нежелательных явлений при назначении Симулекта® также не изменялась (при сравнении с группой плацебо). Общая частота нежелательных явлений, которые, по оценке исследователей, были связаны с применением Симулекта®, существенно не различалась между группами, получавшими Симулект® (7.1%-40%), и группами, получавшими плацебо (7.6%-39%). По данным сравнительного исследования с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG), нежелательные явления, связанные с применением препарата, значительно реже встречались в группе Симулекта® (11.4%), чем в группе ATG/ALG (41.5%).
Нежелательные явления у взрослых пациентов. Наиболее часто (>20%) в обеих сравниваемых группах (Симулект® vs. плацебо или Симулект® vs. ATG/ALG, на фоне двух- или трехкомпонентной иммуносупрессивной терапий) встречались запоры, инфекций мочевыводящих путей; боль, обусловленная в основном оперативным вмешательством; тошнота, периферические отеки, повышение артериального давления, анемия, головная боль, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, раневые инфекции, увеличение массы тела, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гипофосфатемия, диарея, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей.
Нежелательные явления у детей. В обеих весовых группах пациентов (масса тела менее 35 кг и масса тела 35 кг и выше) на фоне двухкомпонентной иммуносупрессивной терапии наиболее часто (>20%) регистрировались инфекции мочевыводящих путей, гипертрихоз, ринит, пирексия, повышение артериального давления, инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей, вирусные инфекции, сепсис, запор.
Частота злокачественных новообразований. По данным всех проведенных исследований, общая частота злокачественных новообразований была сходной в группах пациентов, получавших Симулект®, и группах, получавших любой из препаратов сравнения. Так, например, лимфомы/лимфопролиферативные заболевания встречались в группе Симулекта® с частотой 0.1% (1/701); в группе плацебо - 0.3% (2/595) и 0% -группе ATG/ALG. Частота встречаемости прочих злокачественных новообразований составила 1% (7/701) в группе Симулекта®; 1.2% (7/595) в группе плацебо и 4.6% (3/65) в группе ATG/ALG.
По данным объединенного анализа двух пятилетних исследований Симулект® не повышал частоту развития злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний по сравнению с плацебо (7% в группе Симулекта® и 7% в группе плацебо).
Частота инфекционных заболеваний. Общая частота и спектр инфекционных заболеваний у пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию (двух- или трехкомпонентную) были сходными в группах, получавших Симулект® (75.9%), и группах, получавших плацебо (75.6%) или ATG/ALG (75.6%). Тяжелые инфекционные заболевания встречались с приблизительно одинаковой частотой в группе больных, получавших Симулект®, и в группе больных, получавших препарат сравнения (26,1% и 24,8%, соответственно). Частота цитомегаловирусной инфекции была сходной в обеих группах (14.6% и 17.3%).
Частота летальных исходов и причины смерти в группе Симулекта® и в группах плацебо или ATG/ALG также были одинаковыми (2.9% и 2.6% соответственно). Наиболее распространенной причиной смерти были инфекции (группа Симулекта® - 1.3%; группа плацебо или ATG/ALG - 1.4%).
Объединенный анализ двух пятилетних исследований показал, что частота летальных исходов и их причины были одинаковыми в обеих группах (группа Симулекта® - 15%; группа плацебо - 11%). Основной причиной смерти были нарушения сердечной деятельности (группа Симулекта® - 5%; группа плацебо - 4%).
Постмаркетинговые данные свидетельствуют о следующих нарушениях со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности/ аллергические реакций, такие как кожная сыпь, крапивница, чиханье, свистящее дыхание, бронхоспазм, отек легких, сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров; очень редко - синдром высвобождения цитокинов.
Передозировка
В клинических исследованиях Симулект® вводили пациентам в однократной дозе до 60 мг или дробными дозами до суммарной дозы, составлявшей 150 мг за 24 дня, при этом не было отмечено каких-либо острых неблагоприятных явлений.
В четырехнедельном исследовании на резус обезьянах при применении препарата в дозе 5 мг/кг 2 раза в неделю с Сmax базиликсимаба, составляющей 170 мкг/мл, признаков передозировки не отмечалось. Значения концентрации базиликсимаба у людей обычно составляют менее 10 мкг/мл при использовании рекомендуемого режима дозирования.
Взаимодействие
Поскольку Симулект® является иммуноглобулином, не ожидается каких-либо метаболических взаимодействий с одновременно применяемыми другими лекарственными препаратами.
Наряду с циклоспорином в форме микроэмульсии, стероидами, азатиоприном и микофенолатом мофетила, в качестве сопутствующей терапий одновременно с Симулектом® применялись следующие препараты: системные противовирусные, антибактериальные, противогрибковые средства, анальгетики, антигипертензивные средства, такие как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики. При этом не отмечалось увеличения частоты нежелательных явлений.
В первые 3 месяца после трансплантации имели место случаи острого отторжения трансплантата (у 14% больных в группе, получавшей Симулект®, и у 27% больных в группе, получавшей плацебо), для лечения которого были применены препараты антител (например, ОКТ 3 или АТГ/АЛГ). При этом в группе, получавшей Симулект®, при сравнении с группой, получавшей плацебо, не было выявлено увеличения частоты развития инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений.
Изучение Симулекта®, примененного на фоне трехкомпонентного режима иммуносупрессивной терапии (циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн либо микофенолат мофетил), было проведено в трех клинических исследованиях. При добавлении азатиоприна к двухкомпонентной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды) отмечалось снижение общего клиренса Симулекта® в среднем на 22%. При добавлении к двухкомпонентной терапии микофенолата мофетила снижение клиренса Симулекта® составило в среднем 51%. При использовании Симулекта® на фоне трехкомпонентной схемы терапии, включавшей азатиоприн или микофенолат мофетил, не было отмечено какого-либо учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).
Отмечены случаи НАМА - ответа в клиническом исследовании с участием 172 пациентов у 2 из 138 больных, не получавших муромонаб-CD3, и у 4 из 34 больных, получавших одновременно муромонаб-CD3, что не имеет прогностического значения для оценки переносимости Симулекта®. Терапия Симулектом® не исключает возможности одновременного применения муромонаба-CD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител.
Условия и сроки хранения
Условия хранения:
Лиофилизат: При температуре 2-8°С.
Приготовленный раствор: не более 24 часов при температуре 2-8°С или не более 4 ч при температуре 15-25°C.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Лиофилизат - 3 года;
Растворитель - 5 лет.
Дата истечения срока годности комплекта определяется по более ранней дате истечения срока годности компонента, входящего в комплект.
Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
