Роцефин

Производитель: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд (Швейцария)

РУ: п n013244/01

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Антибиотик-цефалоспорин

АТХ: J01DD04 Ceftriaxone

EphMRA: J1D2 цефалоспорины парентеральные

Форма выпуска: порошок для приготовления раствора для внутримышечного введения

МНН: Цефтриаксон

Тип: Лекарственное средство

Состав

Один флакон с порошком для приготовления раствора для внутримышечного введения содержит:

цефтриаксон 250 мг, 500 мг, 1 г (в виде цефтриаксона динатриевой соли 298.3 мг, 596.5 мг, 1.193 г).

Растворитель: лидокаина раствор 1%.

Один флакон с порошком для приготовления раствора для внутривенного введения со­держит:

цефтриаксон 250 мг, 500 мг, 1 г (в виде цефтриаксона динатриевой соли 298.3 мг, 596.5 мг, 1.193 г).

Растворитель: вода для инъекций.

Один флакон с порошком для приготовления раствора для инфузий содержит: цефтриаксон 2 г (в виде цефтриаксона динатриевой соли 2.386 г).

Один флакон с порошком для приготовления раствора для внутривенного и внутримы­шечного введения содержит:

цефтриаксон 1 г (в виде цефтриаксона динатриевой соли 1.193 г).

Описание

Порошок от белого до желтовато-оранжевого цвета.

Фармакодинамика

Цефтриаксон - парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколения. Бактери­цидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству (3-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и гра- мотрицательными бактериями.

Цефтриаксон обычно активен в отношении следующих микроорганизмов.

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллиночувствительный), коагулазо-отрицательные стафило­кокки, Streptococcus pyogenes (ß-гемолитический, группы A), Streptococcus agalactiae (ß- гемолитический, группы В), ß-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Примечание. Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспори- нам, в том числе к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter lwoflfii, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumannii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе С. amalonaticus), Citrobacter fr eundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (прочие)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilusparainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (ранее называвшаяся Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (прочие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteur ella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus pennen*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (прочие), Providencia rettgeri*, Providencia spp. (прочие), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоидные), Serratia marcescens*, Serratia spp. (прочие)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (прочие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вслед­ствие образования ß-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плаз­мидо-опосредованных ß-лактамаз.

Примечание. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспо- рины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на живот­ных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон обладает хорошей эффектив­ностью в отношении первичного и вторичного сифилиса. За очень небольшими исключе­ниями, клинические изоляты Р. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы

Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме C. difficile), Fusobacte­rium nucleatum, Fusobacterium spp. (прочие), Gaffkya anaerobica (ранее называвшаяся Pep- toco ecus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования ß- лактамаз.

Примечание. Многие штаммы ß-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, В. fragilis) устойчивы. Устойчив и Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Институт клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС). ИКЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриакcjyf

Чувствительны	Умеренно чувствительны	Устойчивы
Метод разведений = 8 Подавляющая концентрация, мг/л	16-32	= 64
Метод дисков (диск с 30 мкг цефтриаксона) = 21 Диаметр зоны задержки роста, мм	20-14	= 13

Для определения следует брать диски с цефтриаксоном, так как в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые обнаружи­вают устойчивость при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефало- споринов.

Вместо стандартов ИКЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, Немецкого ин­ститута стандартизации DIN (Deutsches Institut für Normung) и международные рекоменда­ции ICS (International Collaborative Study), позволяющие адекватно интерпретировать со­стояние чувствительности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и возрастают менее чем пропорционально ее увеличению. Нелинейность характерна для фармакокинетических параметров, зависящих от общей концентрации цефтриаксона в плазме крови (не только свободного цефтриаксона), и объясняется насыщением связывания препарата с белками плазмы крови.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 часов после введения. Площади под кривой «концентрация в плазме - время» после внутривенного и внутримышечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введения составляет 100%.

После внутривенного болюсного введения 500 мг и 1 г цефтриаксона средняя максимальная концентрация в плазме крови составила 120 мг/л и 200 мг/л, соответственно. После внутривенной инфузии 500 мг, 1 г и 2 г цефтриаксона концентрация препарата в плазме крови составила приблизительно 80, 150 и 250 мг/л, соответственно. После внутримышечной инъекции значения средней максимальной концентрации цефтриаксона в плазме крови примерно в два раза ниже, чем после внутривенного введения эквивалентной дозы препарата.

Распределение

Объем распределения цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтри- аксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы).

После внутривенного применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывания составляет примерно 95% при значениях концентрации цефтриаксона в плазме крови менее 100 мг/л. Доля связанного с белком плазмы крови цефтриаксона уменьшается с ростом его концентрации, так как связывание насыщаемо и составляет около 85% при значениях концентрации 300 мг/л.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигает 25% от концентрации цефтриаксона в плазме крови у пациентов с бактериальным менингитом, и только 2% от концентрации в плазме крови у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается через 4-6 часов после его внутривенного введения.

Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и в малых концентрациях попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, а 40-50% - в неизмененном виде кишечником. Период полувыведения цефтриаксона составляет у взрослых около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях Новорожденные, грудные дети и дети младше 12 лет

У новорожденных детей период полувыведения цефтриаксона увеличен по сравнению с другими возрастными группами. В первые 14 дней жизни концентрация свободного цефтриаксона в плазме крови может быть дополнительно повышена благодаря низкой клубочковой фильтрации и особенностям связывания препарата с белками плазмы крови. У пациентов детского возраста период полувыведения меньше, чем у новорожденных и взрослых.

Значения плазменного клиренса и объема распределения общего цефтриаксона выше у новорожденных, грудных детей и детей младше 12 лет по сравнению с таковым у взрослых.

Нарушение функции почек или печени

У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза) даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Незначительное увеличение периода полувыведения цефтриаксона при почечной недостаточности может объясняться компенсаторным повышением непочечного клиренса в ре зультате снижения степени связывания с белками плазмы крови и соответствующего увеличения непочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения не увеличивается. У таких пациентов происходит компенсаторное повышение почечного клиренса. Причиной также служит увеличение концентрации свободного цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному повышению общего клиренса препарата на фоне увеличения объема распределения.

Пациенты старческого возраста

У пациентов старше 75 лет период полувыведения, в среднем, в два или три раза больше, чем у взрослых пациентов.

Показания

Инфекции, вызванные чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис; менингит; диссеминированная болезнь Лайма (II и III стадии заболевания); инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и желудочно-кишечного тракта); инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции; инфекции у больных с ослабленным иммунитетом; инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции дыхательных путей, особенно пневмония, и инфекции ЛОР-органов; инфекции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

Противопоказания

Гиперчувствительность

Повышенная чувствительность к цефтриаксону и любому другому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим (3-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе. Недоношенные дети

Недоношенным детям в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст) применение цефтриаксона противопоказано.

Доношенные новорожденные (28-дневного возраста)

• Гипербилирубинемия, желтуха или ацидоз, гипоальбуминемия у новорожденных

(исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином, повышая риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов).

• Внутривенное введение кальцийсодержащих растворов новорожденным.

Новорожденные (28 дней), которым уже назначено или предполагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая продолжительные кальцийсодержащие инфузии, например, при парентеральном питании, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Описаны отдельные фатальные случаи образования преципитатов в легких и почках у новорожденных, получавших Роцефин® и кальцийсодержащие растворы. При этом в отдельных случаях был использован один венозный доступ, и образование преципитатов наблюдалось непосредственно в системе для внутривенного введения, также описан, как минимум, один случай со смертельным исходом при различных венозных доступах и в различное время введения препарата Роцефин® и кальцийсодержащих растворов. Подобные случаи наблюдались только у новорожденных (см. подраздел «Пострегистрационное наблюдение»),

Лидокаин

Перед проведением внутримышечной инъекции цефтриаксона с использованием лидока- ина, необходимо исключить наличие противопоказаний к лидокаину. Противопоказания к применению лидокаина приведены в инструкции по медицинскому применению лидокаи- на. Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, нельзя вводить внутривенно.

С осторожностью

Период грудного вскармливания.

Нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим (3-лактамным антибиотикам (пени- циллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Безопасность применения при беременности у женщин не установлена. Доклинические исследования репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное и постнатальное развитие плода. При беременности, особенно в первый триместр, следует назначать только по строгим показаниям, при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

В малых концентрациях цефтриаксон попадает в грудное молоко. Маловероятно влияние цефтриаксона на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, при его применении матерью в терапевтических дозах, тем не менее, нельзя исключить риск развития диареи, грибковых инфекций слизистых оболочек и реакций гиперчувствительности у ребенка. Необходимо прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Способ применения и дозы

Внутривенно, внутримышечно.

Взрослые и дети старше 12 лет>50 кг: по 1-2 г один раз в сутки (каждые 24 часа). В тя­желых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чув­ствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибио- тикотерапии, введение препарата Роцефин® следует продолжать больным еще в течение минимум 48-72 часов после нормализации температуры и подтверждения эрадикации воз­будителя.

Обычно курс лечения составляет 4-14 дней; при осложненных инфекциях может потребо­ваться более продолжительное введение.

Курс лечения при инфекциях, вызванных Streptococcus pyogenes, должен составлять не менее 10 дней.

Введение

Общим правилом должно быть использование растворов сразу после приготовления. Приготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в те­чение 6 часов при комнатной температуре (или в течение 24 часов при температуре 2-8°С). В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может ва­рьировать от бледно-желтого до янтарного. Окраска раствора не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Для внутримышечной инъекции 250 мг или 500 мг препарата Роцефин растворяют в 2 мл, а 1 г - в 3.5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в достаточно большую мышцу (ягодица). Рекомендуется вводить не более 1 г в одну и ту же мышцу.

Раствор, содержащий лидокаин, нельзя вводить внутривенно.

Для внутривенной инъекции растворяют 250 мг или 500 мг препарата Роцефин в 5 мл, а 1 г - в 10 мл стерильной воды для инъекций; вводят внутривенно медленно в течение 5 ми­нут, предпочтительно в крупную вену.

Внутривенная инфузия должна длиться не менее 30 минут. Для приготовления раствора разводят 2 г препарата Роцефин в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0.9% раствор натрия хлорида, 0.45% раствор натрия хло­рида + 2.5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы, 10% раствор декстрозы, 6% рас­твор декстрана в 5% растворе декстрозы, 6-10% раствор гидроксиэтилкрахмала, вода для инъекций. Растворы препарата Роцефин® нельзя смешивать или добавлять в растворы, со­держащие другие противомикробные препараты или другие растворители, за исключени­ем перечисленных выше, из-за возможной несовместимости.

Нельзя использовать для приготовления растворов препарата Роцефин® для внутривенно­го введения и их последующего разведения растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, из-за возможного образования преципитатов. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить и при смешении препарата Роцефин® и кальцийсодержащих растворов при использовании од­ного венозного доступа. Нельзя использовать Роцефин® одновременно с кальцийсодер­жащими растворами для внутривенного введения, в том числе с длительными инфузиями кальцийсодержащих растворов, например, при парентеральном питании с использованием У-коннектора. Для всех групп пациентов, кроме новорожденных, возможно последова­тельное введение препарата Роцефин® и кальцийсодержащих растворов при тщательном промывании инфузионных систем между вливаниями совместимой жидкостью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Не поступало сообщений о взаимодействии цефтриаксона и пероральных кальцийсодер­жащих препаратов или взаимодействии цефтриаксона для внутримышечного введения и кальцийсодержащих препаратов (для внутривенного или перорального применения). Дозирование в особых случаях Больные с нарушением функции печени

У больных с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу при усло­вии отсутствия нарушений функции почек.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу при условии отсутствия нарушений функции печени. Суточная доза препарата Роцефин® не должна превышать 2 г лишь в случаях почечной недостаточности с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Цефтриаксон не выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе, по­этому введение пациенту дополнительной дозы препарата Роцефин® после окончания диализа не требуется.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует тщательно наблюдать за эффективностью и безопасностью применения препарата.

Больные пожилого и старческого возраста

Обычные дозы для взрослых без поправок на возраст при условии отсутствия тяжелой по­чечной и печеночной недостаточности.

Дети

Новорожденные, грудные дети и дети младше 12 лет

При назначении препарата Роцефин® один раз в сутки рекомендуется придерживаться следующих режимов дозирования:

1. новорожденные (до 14 дней): 20-50 мг/кг массы тела один раз в сутки; суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела;
2. новорожденные, грудные дети и дети младшего возраста (с 15 дней до 12 лет): 20-80 мг/кг массы тела один раз в сутки;
3. детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых.

Недоношенным детям в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст) применение цефтриаксона противопоказано.

Роцефин® противопоказан новорожденным (<28 дней), которым уже назначено или пред­полагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая продолжи­тельные кальцийсодержащие инфузии, например, при парентеральном питании из-за рис­ка образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопока­зания»),

Грудным детям и детям в возрасте до 12 лет внутривенные дозы в 50 мг/кг или выше сле­дует вводить капельно в течение не менее 30 минут. Новорожденным внутривенное вве­дение следует проводить в течение 60 минут, чтобы снизить потенциальный риск разви­тия билирубиновой энцефалопатии.

Менингит

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз в сутки. После идентификации возбуди­теля и определения его чувствительности дозу можно соответственно уменьшить. Наилучшие результаты при менингококковом менингите достигались при продолжитель­ности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae - 6 дней, Streptococcus pneumoniae - 7 дней.

Болезнь Лайма

50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г) взрослым и детям один раз в сутки в течение 14 дней.

Гонорея (вызванная пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами)

Однократное внутримышечное введение 250 мг препарата Роцефин® взрослым пациентам и детям старше 12 лет>50 кг.

Острый средний отит

При лечении острого среднего отита у детей рекомендуется однократное внутримышечное введение в дозе 50 мг/кг (но не более 1 г).

Взрослым рекомендуется однократное внутримышечное введение в дозе 1 -2 г. Согласно ограниченным данным, в тяжелых случаях или при неэффективности предыдущей тера­пии, препарат Роцефин® может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1-2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика послеоперационных инфекций

В зависимости от степени инфекционного риска вводится 1 -2 г препарата Роцефин® одно­кратно за 30-90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хо­рошо зарекомендовало себя одновременное (но раздельное, см. раздел «Способ примене­ния и дозы») введение препарата Роцефин® и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

Предостережения, контроль терапии

Реакции гиперчувствительности

Как и при применении других ß-лактамных антибиотиков, были зарегистрированы тяже­лые реакции гиперчувствительности, в том числе со смертельным исходом. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности терапию препаратом Роцефин® необходимо не­медленно отменить и провести соответствующие неотложные лечебные мероприятия. Пе­ред началом терапии препаратом Роцефин® необходимо установить наблюдались ли у па­циента реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, цефалоспоринам или тяжелые реакции гиперчувствительности к другим ß-лактамным антибиотикам (пенициллины, мо- нобактамы и карбапенемы).

Необходимо соблюдать осторожность при применении цефтриаксона у пациентов с нетя­желыми реакциями гиперчувствительности к другим ß-лактамным антибиотикам (пени­циллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Содержание натрия

В 1 г препарата Роцефин® содержится 3.6 ммоль натрия. Это следует принять во внимание пациентам, находящимся на диете с контролем натрия.

Гемолитическая анемия

Как и при применении других цефалоспоринов, при лечении препаратом Роцефин® воз­можно развитие аутоиммунной гемолитической анемии. Зарегистрированы случаи тяже­лой гемолитической анемии у взрослых и детей, в том числе со смертельным исходом.

При развитии у пациента, находящегося на лечении цефтриаксоном, анемии нельзя ис­ключить диагноз цефалоспорин-ассоциированной анемии и необходимо отменить лечение до выяснения причины.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

Как и при применении большинства других антибактериальных препаратов, при лечении цефтриаксоном зарегистрированы случаи развития диареи, вызванной Clostridium difficile (С. difficile), различной тяжести: от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Ле­чение антибактериальными препаратами подавляет нормальную микрофлору толстой кишки и провоцирует рост С. difficile. В свою очередь, С. difficile образует токсины А и В, которые являются факторами патогенеза диареи, вызванной С. difficile. Штаммы С. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются возбудителями инфекций с высоким риском осложнений и смертности, вследствие возможной их устойчивости к антимикроб­ной терапии, лечение же может потребовать колэктомии. Необходимо помнить о возмож­ности развития диареи, вызванной С difficile, у всех пациентов с диареей после антибио­ тикотерапии. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. отмечены случаи возникновения диареи, вызванной С. difficile, спустя более чем 2 месяца после терапии антибиотиками. При подозрении или подтверждении диареи, вызванной С. difficile, возможно потребуется отмена текущей не направленной на С.difficile антибиотикотерапии. В соответствии с клиническими показаниями должно быть назначено соответствующее лечение с введени­ем жидкости и электролитов, белков, антибиотикотерапия в отношении С. difficile, хирур­гическое лечение. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Суперинфекции

Как и при лечении другими антибактериальными препаратами, могут развиваться су­перинфекции.

Изменения протромбинового времени

У пациентов, получавших препарат Роцефин®, описаны редкие случаи изменения про­тромбинового времени. Пациентам с недостаточностью витамина К (нарушение синтеза, нарушение питания) может потребоваться контроль протромбинового времени во время терапии и назначение витамина К (10 мг/неделю) при увеличении протромбинового вре­мени до начала или во время терапии.

Образование преципитатов кальциевой соли цефтриаксона

Описаны случаи фатальных реакций в результате отложения цефтриаксон-кальциевых преципитатов в легких и почках новорожденных. Теоретически существует вероятность взаимодействия цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами для внутривенного введения и у других возрастных групп пациентов, поэтому цефтриаксон не должен сме­шиваться с кальцийсодержащими растворами (в том числе для парентерального питания), а также вводиться одновременно, в том числе через отдельные доступы для инфузий на различных участках. Теоретически на основании расчета 5-ти периодов полувыведения цефтриаксона интервал между введением цефтриаксона и кальцийсодержащих растворов должен составлять не менее 48 ч. Данные по возможному взаимодействию цефтриаксона с кальцийсодержащими препаратами для перорального приема, а также цефтриаксона для внутримышечного введения с кальцийсодержащими препаратами (внутривенно или для перорального приема) отсутствуют. После применения цефтриаксона, обычно в дозах, превышающих стандартные рекомендованные (1 г в сутки и более), при ультразвуковом исследовании желчного пузыря выявлялись преципитаты кальциевой соли цефтриаксона, образование которых наиболее вероятно у пациентов детского возраста. Преципитаты редко дают какую-либо симптоматику и исчезают после завершения или прекращения те рапии препаратом Роцефин®. В случае, если эти явления сопровождаются клинической симптоматикой, рекомендуется консервативное нехирургическое лечение, а решение об отмене препарата оставляется на усмотрение лечащего врача и должно основываться на индивидуальной оценке пользы и риска.

Несмотря на наличие данных об образовании внутрисосудистых преципитатов только у новорожденных при применении цефтриаксона и кальцийсодержащих инфузионных рас­творов или любых других кальцийсодержащих препаратов, препарат Роцефин® не следует смешивать или назначать детям и взрослым пациентам одновременно с кальцийсодержа­щими инфузионными растворами, даже используя различные венозные доступы (см. раз­делы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», подраздел «Пострегистрационное наблюдение»).

Панкреатит

У больных, получавших препарат Роцефин®, описаны редкие случаи панкреатита, разви­вавшегося, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства из этих больных уже до этого имелись факторы риска застоя в желчных путях, например, ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключить пусковую роль в развитии панкреатита образовавшихся под влия­нием препарата Роцефин® преципитатов в желчных путях.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата Роцефин® у новорожденных, грудных детей и детей младшего возраста были определены для дозировок, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследования показали, что подобно другим цефалоспоринам це- фтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином.

Препарат Роцефин® нельзя применять у новорожденных, особенно недоношенных, у ко­торых есть риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказа­ния»),

Длительное лечение

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

Мониторинг анализа крови

При длительном лечении следует регулярно проводить полный анализ крови. Серологические исследования

При лечении цефтриаксоном могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса, пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче (глюкозурию рекомен­дуется определять только ферментным методом).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Нет данных, свидетельствующих о влиянии препарата на вождение транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Однако во время терапии препаратом Роцефин® следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами в связи с возможностью возникновения головокружения и других нежела­тельных реакций, которые могут влиять на способность управлять транспортными сред­ствами, механизмами.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными на фоне терапии цефтриаксоном в клинических исследованиях, являются эозинофилия, лейкопения, тром- боцитопения, диарея, сыпь и повышение активности печеночных ферментов.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень частые (>1/10), частые (>1/100 и <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10000), включая единичные случаи.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов меди­цинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - микозы половых органов; редко - псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - гранулоцитопения, анемия, коагулопатия. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль и головокружение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, неоформленный стул; нечасто - тошнота, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - зуд; редко - крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - гематурия, глюкозурия. Обще расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - флебит, боль в месте введе­ния, повышение температуры тела; редко - отеки, озноб.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - уве­личение концентрации креатинина в крови.

Пострегистрационное наблюдение

Ниже описаны побочные явления, наблюдавшиеся при применении препарата Роцефин® в пострегистрационном периоде. Определение частот наблюдавшихся побочных явлений, а также их связи с применением препарата Роцефин®, не всегда возможно, так как невоз­можно установить точный размер популяции пациентов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, стоматит, глоссит, нарушение вкуса.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитоз, увели­чение тромбопластинового и протромбинового времени, снижение протромбинового вре­мени, гемолитическая анемия. Описаны отдельные случаи агранулоцитоза (<500 кле- ток/мкл), причем большинство из них развивались после 10 дней лечения и применения кумулятивной дозы 20 г и более.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактический шок, гиперчувствитель­ность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантема­тозный пустулез, отдельные случаи тяжелых побочных реакций (экссудативная мульти- формная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)).

Нарушения со стороны нервной системы: судороги.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Инфекционные и паразитарные заболевания: суперинфекции.

Известны также следующие нежелательные реакции: образование преципитатов каль­циевых солей цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой, били- рубиновая энцефалопатия, гипербилирубинемия, олигурия, вагинит, повышенное потоот­деление, «приливы», аллергический пневмонит, носовое кровотечение, желтуха, ощуще­ние сердцебиения, сывороточная болезнь, а также анафилактические или анафилактоид- ные реакции.

Описаны отдельные фатальные случаи образования преципитатов в легких и почках по результатам исследования аутопсии у новорожденных, получавших Роцефин® и кальций­содержащие растворы. При этом в отдельных случаях был использован один венозный доступ, и образование преципитатов наблюдалось непосредственно в системе для внутри­венного введения. Также описан, как минимум, один случай со смертельным исходом при различных венозных доступах и в различное время введения препарата Роцефин® и каль­цийсодержащих растворов. При этом по результатам исследования аутопсии у данного новорожденного преципитаты не были обнаружены. Подобные случаи наблюдались толь­ко у новорожденных (см. раздел «Особые указания»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов цефтриаксона в мочевыводящих пу­тях, главным образом, у детей, получавших либо большие суточные дозы препарата (>80 мг/кг в сутки), либо кумулятивные дозы более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (обезвоживание, постельный режим). Образование преципитатов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может приводить к об­струкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности. Данное не­желательное явление носит обратимый характер и исчезает после прекращения терапии препаратом Роцефин®.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: флебит после внутривенного введе­ния. Его можно избежать, вводя препарат медленно в течение 5 минут, предпочтительно в крупную вену.

Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Влияние на результаты лабораторных анализов

При лечении препаратом Роцефин® у больных могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, препарат Роцефин® может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результа­ты могут быть получены и при определении глюкозы в моче неферментными методами, поэтому в ходе терапии препаратом Роцефин® глюкозурию при необходимости нужно определять только ферментным методом.

Цефтриаксон может вызывать недостоверное снижение показателей гликемии, получен­ных с помощью некоторых устройств мониторинга содержания глюкозы в крови. См. ука­зания в руководстве по применению используемого устройства. При необходимости сле­дует использовать альтернативные способы определения глюкозы в крови.

Передозировка

Симптомы

Тошнота, рвота и диарея.

Лечение

При передозировке гемодиализ и перитонеальный диализ не снизят концентрации препа­рата. Специфического антидота нет. Лечение передозировки - симптоматическое.

Взаимодействие

При одновременном применении больших доз препарата Роцефин® и «петлевых» диуре­тиков (например, фуросемида) нарушений функции почек не наблюдалось. Имеются про­тиворечивые данные о вероятности повышения нефротоксичности аминогликозидов при их применении с цефалоспоринами, поэтому необходимо проводить мониторинг почеч­ной функции и концентрации аминогликозидов в крови. Употребление алкоголя после введения препарата Роцефин® не сопровождалось дисульфирамоподобной реакцией. Це­фтриаксон не содержит Ы-метилтиотетразольной группы, которая могла бы вызвать непе­реносимость этанола и кровоточивость, что присуще некоторым другим цефалоспоринам. Пробенецид не влияет на выведение препарата Роцефин®.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном.

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, при приготовлении растворов препарата Роцефин® для внутривенного введения и их последующего разведения из-за возможного образования преципитатов. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить и при смешении препарата Роцефин® и кальцийсодержащих растворов при использовании од­ного венозного доступа. Нельзя использовать Роцефин® одновременно с кальцийсодер­жащими растворами для внутривенного введения, в том числе с длительными инфузиями кальцийсодержащих растворов, например, при парентеральном питании с использованием Y-коннектора. Для всех групп пациентов, кроме новорожденных, возможно последова­тельное введение препарата Роцефин® и кальцийсодержащих растворов при тщательном промывании инфузионных систем между вливаниями совместимой жидкостью. Для оцен­ки взаимодействия цефтриаксона и кальция проведены два исследования in vitro: одно с использованием плазмы крови взрослого человека, другое - плазмы пуповинной крови новорожденного. Были проанализированы различные комбинации цефтриаксона с исход­ной концентрацией до 1 мМ (максимальная концентрация, которую достигает цефтриак- сон in vivo при инфузионном введении 2 г препарата в течение не менее 30 мин) и кальция с исходной концентрацией до 12 мМ (48 мг/дл). Снижение концентрации цефтриаксона в плазме наблюдалось при использовании кальция в концентрации 6 мМ (24 мг/дл) и выше для плазмы взрослого человека и в концентрации 4 мМ (16 мг/дл) и выше для плазмы но­ворожденного, что свидетельствует о повышенном риске образования кальциевых солей цефтриаксона у новорожденных (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопо­казания»),

Цефтриаксон фармацевтически несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

При применении антагонистов витамина К на фоне терапии препаратом Роцефин® повы­шается риск кровотечения. Следует постоянно контролировать параметры свертывания крови и при необходимости корректировать дозу антикоагулянта как в ходе, так и после окончания терапии препаратом Роцефин®.

Показан синергизм между цефтриаксоном и аминогликозидами в отношении многих гра- мотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комби­наций не всегда предсказуема, ее следует иметь ввиду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких как обусловленных Pseudomonas aeruginosa.

Условия и сроки хранения

Срок годности:

3 года.

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить при комнатной температуре не более 6 часов или в хо­лодильнике при 2-8°С не более 24 часов.