Зидовудин
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: зидовудин 300 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 24,95 мг, гипромеллоза 8,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 16,00 мг, магния стеарат 1,05 мг;
Состав оболочки: Опадрай белый 15,00 мг (гипромеллоза 9,36 мг, макрогол- 400 0,93 мг, титана диоксид 4,71 мг).
Описание: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой почти белого цвета, с гравировкой "D" на одной стороне и гравировкой "11" на другой.
Фармакодинамика
Синтетический аналог нуклеозидов. Внутри клетки зидовудин фосфорилируется до активного метаболита - зидовудин-5'-трифосфата. Зидовудинтрифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ путем прерывания синтеза ДНК вируса после включения в нуклеотидную цепь. Зидовудинтрифосфат слабо ингибирует клеточные ДНК-полимеразы альфа и гамма.
В комбинации с др. противовирусными [ВИЧ] средствами увеличивает количество СD4I -клеток.
Фармакокинетика
Фармакокинетика при приеме внутрь дозонезависима в диапазоне доз от 2 мг/кг каждые 8 ч до 10 мг/кг каждые 4 ч.
Абсорбция быстрая, прием пищи не влияет на фармакокинетику зидовудина. Биодоступность 54-74%. Время достижения максимальной концентрации в плазме - 0.5-1.5 ч. Кажущийся объем распределения - 1-2.2 л/кг. Связь с белками плазмы - менее 38%.
Метаболизируется в печени. Основной метаболит - зидовудина глюкуронид, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) которого в 3 раза больше, чем AUC зидовудина. После приема внутрь в моче обнаруживается 14% зидовудина и 74% его метаболита. После в/в введения в крови также определялся З'-амино-З'-дезокситимидин, AUC которого в 5 раз меньше таковой для зидовудина. Системный клиренс - 1-2 л/ч/кг, почечный клиренс - 0.3-0.4 л/ч/кг. Соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме - 0.62/1 (0.05-2.6/1).
У лиц с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 16-18 мл/мин) AUC 2800-3400 нг*ч/мл, период полувыведения (Т1/2) - 1.4 ч. При печеночной недостаточности клиренс зидовудина снижается. Т1/2 - 0.5-Зч.
Фармакокинетика у детей до 3 мес: Т1/2 - около 13 ч, биодоступность у новорожденных младше 14 дней больше, а клиренс и Т1/2 замедлен, чем у детей старше 14 дней.
Фармакокинетика у детей от 3 мес. до 12 лет: основные фармакокинетические параметры совпадают с таковыми у взрослых. Основной путь метаболизма - превращение в зидовудина глюкуронид. После в/в введения 29% выводится почками в неизмененном виде, 45% - в виде зидовудина глюкуронида.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции, вызванной ВИЧ-1 (в составе комбинированной антиретровирусной терапии), у взрослых и детей с массой тела более 30 кг. Профилактика трансплацентарного ВИЧ-инфицирования плода (во время беременности, в родах, у новорожденных, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к зидовудину или любому компоненту препарата; нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75х 109/л или 750/мкл); анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л); одновременный прием со ставудином, доксорубицином, др. ЛС, снижающими противовирусную активность зидовудина; дети с массой тела менее 30 кг.
С осторожностью:
Угнетение костномозгового кроветворения, дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст, ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1 х109/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 75-90 г/л).
Беременность и лактация:
Зидовудин проникает через плаценту. Не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. При необходимости применения препарата до 14 недели беременности следует тщательно соотнести предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. Женщинам независимо с ВИЧ-инфекцией запрещается грудное вскармливание ввиду угрозы инфицирования ребенка.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, независимо от приёма пищи.
Взрослые и дети с массой тела более 30 кг: по 600 мг в сутки в 2 приема в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При снижении содержания гемоглобина на 25% от исходного, числа нейтрофилов на 50% от исходного суточную дозу уменьшают в 2 раза или временно отменяют. После восстановления показателей доза может быть вновь увеличена до исходных суточных значении.
Лечение прекращают, если содержание гемоглобина меньше 75 г/л или число нейтрофилов ниже 0,75* 109л.
Профилактика трансплацентарной передачи ВИЧ: по 300 мг 2 раза в сутки, начиная с 36 недели беременности до начала родовой деятельности, затем по 300 мг каждые 3 часа до момента отделения ребенка от матери (пересечения пуповины).
Пациенты с нарушением функции печени.
При печёночной недостаточности может возникнуть потребность в коррекции режима дозирования, однако существующие данные недостаточны для разработки рекомендаций по дозированию. Если контроль концентрации зидовудина в плазме невозможен, рекомендуется обращать внимание на признаки непереносимости препарата и при необходимости увеличивать интервал между приемом доз.
Пациенты с нарушением функции почек.
При КК более 10 мл/мин коррекции режимов дозирования не требуется. При тяжёлых нарушениях функции почек (КК менее 10 мл/мин) рекомендуемая доза зидовудина составляет 300 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста.
Специальных рекомендаций по изменению режима дозирования у пожилых пациентов нет; следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови.
Предостережения, контроль терапии
Во время лечения необходимо проводить систематический контроль картины периферической крови: 1 раз в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, затем - 1 раз в месяц.
Гематологические изменения появляются обычно через 4-6 нед от начала терапии (анемия и нейтропения чаще развиваются на фоне высоких доз зидовудина (1.2-1.5 г/сут) у больных со снижением содержания СD4+-клеток, с запущенной ВИЧ-инфекцией (при сниженном резерве костного мозга до начала терапии), дефицитом цианокобаламина. При снижении гемоглобина более чем на 25% или снижении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным значением, анализ крови проводят чаще. Лактат-ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, поэтому при появлении клинических или лабораторных признаков данных состояний зидовудин следует отменить. Факторы риска лактат-ацидоза - женский пол, ожирение, длительный прием противовирусных средств, представляющих собой нуклеозидные аналоги. Оценивая переносимость препарата, следует учитывать, что кожная сыпь, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием зидовудина.
Зидовудин не следует назначать с др. средствами, содержащими зидовудин. У пациентов, принимающих зидовудин в составе комбинированной противовирусной терапии, может возникнуть синдром реактивации иммунитета, который может потребовать медицинского вмешательства. Зидовудин может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки, в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("буйволиный" горб), истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица, увеличение груди, "кушингоидное" лицо.
Антиретровирусная терапия не предотвращает передачу ВИЧ при половом контакте и через инфицированную кровь.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Побочные эффекты
Со стороны органов кроветворения: миелосупрессия, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения с гипоплазией костного мозга, апластическая или гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, анорексия, извращение вкуса, боль в животе, диарея, метеоризм, вздутие живота, пигментация или изъязвление слизистой оболочки полости рта, гепатит, гепатомегалия со стеатозом, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности "печеночных" ферментов, панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, бессонница, сонливость, слабость, вялость, снижение умственной работоспособности, тремор, судороги; тревога, депрессия, спутанность сознания, мания.
Со стороны органов чувств: макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, ринит, синусит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, обморок.
Со стороны мочевыделительной системы: учащенное или затрудненное мочеиспускание, гиперкреатининемия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: лактат-ацидоз, гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности КФК, ЛДГ.
Со стороны кожных покровов: пигментация ногтей и кожи, повышенное потоотделение, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, анафилактические реакции.
Прочие: недомогание, боль в спине и груди, лихорадка, гриппоподобный синдром, болевой синдром различной локализации, озноб, повышение активности сывороточной амилазы, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани.
Передозировка
Симптомы: усиление проявлений дозозависимых побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия.
Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении зидовудина, но ускоряют элиминацию глюкуронового метаболита.
Взаимодействие
Парацетамол увеличивает частоту возникновения нейтропении вследствие угнетения метаболизма зидовудина (оба препарата глюкуронируются). Ингибиторы микросомальных ферментов печени (в т. ч. ацетилсалициловая кислота, морфин, кодеин, индометацин, вальпроевая кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, инозин пранобекс) повышают концентрацию зидовудина в плазме.
Лекарственные средства, обладающие нефротоксичным и миелосупрессивным действием (дапсон, пентамидин, пириметамин, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, винкристин, винбластин, интерферон альфа, доксорубицин, котримоксазол), увеличивают риск токсического действия зидовудина.
Пробеницид и другие ингибиторы канальцевой секреции удлиняют период полувыведения зидовудина.
При совместном применении с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови.
Зидовудин увеличивает концентрацию флуконазола в плазме. Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток.
Ставудин снижает эффективность зидовудина in vitro, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.
Рифампицин снижает концентрацию зидовудина в плазме, что может приводить к снижению эффективности последнего (не рекомендуется применять одновременно).
Абсорбция зидовудина снижается при одновременном приеме с кларитромицином; в связи с этим рекомендуется принимать данные препараты с интервалом в два часа.
Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина. Нуклеозидные аналоги, нарушающие репликацию ДНК, такие как рибавирин, могут in vitro снижать противовирусную активность зидовудина. Одновременное применение таких лекарственных средств с зидовудином не рекомендуется.
Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется из-за взаимного ослабления активности каждого из лекарственных средств in vitro.
Одновременное применение с ганцикловиром, интерфероном альфа, рибавирином, др. лекарственных средств, угнетающими костномозговое кроветворение, в т.ч. цитостатическими средствами может усилить гематотоксичность зидовудина.
Условия и сроки хранения
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
