Пурегон

Производитель: Н.В. Органон

РУ: лс-001648, лср-000292/10

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Фолликулостимулирующее средство

АТХ: G03GA06 Follitropin beta

EphMRA: G3G гонадотропины и прочие стимуляторы овуляции

Форма выпуска: раствор для подкожного введения

МНН: Фоллитропин бета

Тип: Лекарственное средство

Состав

Активное вещество: 

фоллитропин бета (Орг 32489) рекомбинантный 975 МЕ*

Вспомогательные вещества: сахароза 58,5 мг, натрия цитрата дигидрат 17,2 мг, полисорбат 20 0,234 мг, бензиновый спирт 11,7 мг, L-метионин 0,59 мг, хлористоводородная кислота 0,1 Н или натрия гидроксид 0,1 Н до рН 7, вода для инъекций до 1,170 мл.

* Примечание:

Концентрация фоллитропина бета составляет 833 МЕ/мл. Это соответствует 83,3 мкг протеина/мл (специфическая биологическая активность in vivo равна приблизительно 10 000 МЕ ФСГ/мг протеина).

Описание: прозрачный, бесцветный раствор

Фармакодинамика

Препарат Пурегон® содержит рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), который получают при помощи технологии рекомбинантных ДНК, используя культуру клеток яичников китайского хомячка, в которые вставлены гены субъединиц человеческого ФСГ. Первичная аминокислотная последовательность рекомбинантной ДНК идентична таковой натурального человеческого ФСГ, при этом существуют небольшие различия в структуре углеводородной цепи. ФСГ обеспечивает нормальный рост и созревание фолликулов и синтез половых стероидных гормонов. Концентрация ФСГ у женщин является фактором, определяющим начало и длительность развития фолликулов, а также их количество и время созревания. Таким образом, препарат Пурегон® может применяться для стимуляции развития фолликулов и синтеза эстрогенов при некоторых нарушениях функций яичников. Кроме того, препарат Пурегон® используется для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения, например, в методиках экстракорпорального оплодотворения / пересадки эмбриона (ЭКО/ПЭ), при внутриматочной инсеминации (ВМИ) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИЦИС). После лечения препаратом Пурегон® для индукции конечной стадии созревания фолликула, возобновления мейоза и овуляции обычно вводят хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

Фармакокинетика

После внутримышечного или подкожного введения препарата Пурегон® максимальная концентрация ФСГ в плазме крови достигается в течение 12 часов.

У мужчин после внутримышечной инъекции препарата Пурегон® максимальная концентрация ФСГ достигается быстрее, чем у женщин. Благодаря постепенному выделению препарата из области инъекции и длительному периоду полувыведения (от 12 до 70 часов, в среднем 40 часов) содержание ФСГ остаётся повышенным в течение 24-48 часов, в связи с чем, повторное введение той же дозы ФСГ приводит к дальнейшему увеличению концентрации ФСГ в 1,5-2,5 раза по сравнению с однократным введением. Это позволяет достичь терапевтической концентрации ФСГ в крови.

Фармакокинетические показатели после внутримышечного и подкожного введения препарата Пурегон® существенно не отличаются. При обоих путях введения биодоступность препарата составляет примерно 77%. Рекомбинантный ФСГ биохимически сходен с ФСГ, выделенным из мочи человека, и сходно с ним распределяется, метаболизируется и выводится из организма.

Показания

Лечение бесплодия у женщин в следующих случаях:

• ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин, нечувствительных к лечению кломифеном);
  
• индукция суперовуляции для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения (например, в методиках ЭКО/ПЭ, ВМИ и ИЦИС).
  

Лечение бесплодия у мужчин в случае недостаточности сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме.

Противопоказания

Для мужчин и женщин 

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• опухоли яичников, молочной железы, матки, яичек, гипофиза и гипоталамуса;
• первичный гипогонадизм;
• заболевания щитовидной железы, надпочечников или гипофиза в стадии декомпенсации;
• выраженное нарушение функции печени и почек.
  

Дополнительно для женщин 

• влагалищные и маточные кровотечения неустановленной этиологии;
• кисты яичников или увеличение яичников, не связанные с СПКЯ;
• пороки развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью;
• беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность 

Применение препарата Пурегон® во время беременности противопоказано. В связи с тем, что клинических данных по применению препарата при беременности недостаточно, то в случае непреднамеренного приёма при беременности нельзя исключить тератогенный эффект рекомбинантного ФСГ.

Лактация

По результатам, полученным из клинических исследований или испытаний на животных, в настоящее время нет достаточной информации о выделении фоллитропина бета с грудным молоком. Маловероятно, что фоллитропин бета выделяется с грудным молоком из-за его высокой молекулярной массы. Если фоллитропин бета будет секретироваться с грудным молоком, то он будет разрушаться в желудочно-кишечном тракте ребенка. Фоллитропин бета может повлиять на секрецию молока.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не обнаружено.

Способ применения и дозы

При использовании ручки-инжектора («Пурегон Пэн®») необходимо учитывать, что ручка — это устройство, точно высвобождающее установленную на нём дозу. Показано, что при использовании ручки-инжектора вводится на 18 % больше ФСГ, чем при использовании шприца. Это может оказаться существенным, в частности, при смене ручки-инжектора на обычный шприц, и, наоборот, в одном цикле лечения. Коррекция дозы особенно нужна при переходе от шприца к ручке, чтобы избежать недопустимого повышения вводимой дозы.

Начинать лечение препаратом Пурегон® следует под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении бесплодия.

Первое введение препарата Пурегон® должно проводиться под непосредственным наблюдением врача. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от ответа яичников, под контролем УЗИ и концентрации эстрадиола в плазме.

Применение у женщин 

Препарат Пурегон® эффективен при меньшей суммарной дозе и меньшем времени лечения, необходимых для созревания, по сравнению с ФСГ, получаемым из мочи, что сводит к минимуму риск развития гиперстимуляции яичников.

Суммарный опыт в лечении бесплодия путём ЭКО свидетельствует о том, что успех наиболее вероятен в течение первых 4 курсов терапии и в дальнейшем постепенно снижается.

Ановуляция 

Рекомендуется последовательная схема лечения, начинающаяся с ежедневного введения 50 МЕ препарата Пурегон® в течение, по крайней мере, 7 дней. При отсутствии ответа яичников суточную дозу постепенно увеличивают до достижения роста фолликулов и/или увеличения концентрации эстрадиола в плазме, свидетельствующих о достижении оптимального фармакодинамического ответа. Оптимальным считается ежедневное повышение концентрации эстрадиола в плазме на 40—100 %.

Полученную таким образом ежедневную дозу затем поддерживают до достижения состояния предовуляции. Состояние предовуляции определяется по наличию доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм (по данным УЗИ) и/или концентрации эстрадиола в плазме крови 300—900 пг/мл (1000—3000 пмоль/л).

Как правило, для достижения этого состояния требуется 7—14 дней лечения. После этого введение препарата прекращают и индуцируют овуляцию введением ХГ. Если количество фолликулов слишком велико или концентрация эстрадиола увеличивается слишком быстро, т.е. более чем в 2 раза за сутки в течение 2—3 последовательных дней, то ежедневную дозу следует уменьшить. Поскольку каждый фолликул диаметром более 14 мм является предовуляторным, наличие нескольких фолликулов диаметром более 14 мм несёт риск множественной беременности. В этом случае ХГ не вводят и принимают меры к предохранению от возможной беременности для предотвращения многоплодной беременности.

Индукция суперовуляции при проведении искусственного оплодотворения 

Применяют различные схемы стимуляции. В течение, по крайней мере, 4 первых дней рекомендуется вводить 100—225 МЕ препарата. После этого дозу можно подбирать индивидуально, исходя из реакции яичников. В клинических исследованиях было показано, что обычно бывает достаточно применения поддерживающей дозы в 75—375 МЕ в течение 6-12 дней, однако в некоторых случаях может потребоваться и более длительное лечение. Препарат Пурегон® можно применять либо изолированно, либо в комбинации с агонистом или антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременного пика овуляции. При применении агонистов ГнРГ могут потребоваться более высокие суммарные дозы препарата Пурегон®.

Реакцию яичников контролируют путём УЗИ и определения концентрации эстрадиола в плазме. При наличии, по крайней мере, 3 фолликулов диаметром 16—20 мм (по данным УЗИ) и наличии хорошей реакции яичников (концентрации эстрадиола в плазме крови 300—400 пг/мл (1000-1300 пмоль/л) на каждый фолликул диаметром более 18 мм), индуцируют конечную фазу созревания фолликула путём введения ХГ. Через 34—35 часов проводят аспирацию яйцеклеток.

Применение у мужчин 

Препарат Пурегон® следует применять у мужчин в дозе 450 МЕ в неделю, предпочтительно разделив дозу на три введения в неделю по 150 МЕ. Лечение необходимо проводить в комбинации с ХГЧ. Совместное применение препарата Пурегон® и ХГЧ должно продолжаться не менее 3—4 месяцев до улучшения показателей сперматогенеза. Чтобы оценить эффективность лечения, необходимо провести анализ спермы через 4—6 месяцев после начала лечения. В случае отсутствия улучшения комбинированная терапия может быть продолжена. Текущий клинический опыт применения препарата показывает, что для улучшения показателей сперматогенеза лечение может составлять, по крайней мере, 18 месяцев.

Препарат, выпускаемый в картриджах, предназначен для введения с помощью ручки-инжектора ("Пурегон Пэн"). В этом случае препарат вводится подкожно. Для предотвращения болезненных ощущений при инъекции и для сведения к минимуму утечки препарата из места инъекции, раствор следует вводить медленно. Необходимо чередовать участки подкожного введения, чтобы избежать развития липоатрофии. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Подкожные инъекции препарата Пурегон® может проводить сама женщина или её партнёр, получившие подробные инструкции от врача. Самостоятельное введение препарата допустимо только для пациентов, имеющих хорошие навыки и постоянную возможность консультации со специалистом.

Предостережения, контроль терапии

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Препарат Пурегон® может содержать следы стрептомицин а и/или неомицина. Эти антибиотики могут стать причиной развития реакции гиперчувствительности.

Перед началом лечения супружеская пара с бесплодием должна быть обследована надлежащим образом. А именно, следует исключить гипотиреоз, недостаточность коры надпочечников, гиперпролактинемию, опухоли гипофиза или гипоталамуса. В случае необходимости провести лечение указанных заболеваний.

У женщин 

СГЯ — ятрогенное состояние, в основе которого лежит ответ яичников на экзогенное введение препаратов-индукторов овуляции, превышающий физиологические рамки. Клинические проявления и симптомы СГЯ легкой и средней тяжести: боль в животе, тошнота, диарея, легкое/среднее увеличение размеров яичников, кисты яичников. Клинические проявления и симптомы тяжелого СГЯ: кисты яичников большого размера, острые боли в животе, асцит, плевральный экссудат, олигурия, гидроторакс, диспноэ, гематологические нарушения, увеличение массы тела. СГЯ тяжелой степени может осложняться венозными и артериальными тромбозами и тромбоэмболиями. На фоне СГЯ отмечались случаи транзиторных нарушений функциональных проб печени, свидетельствующие о дисфункции органа как в сочетании с морфологическими изменениями по данным биопсии, так и без них.

СГЯ может быть вызван применением ХГЧ и беременностью (эндогенным ХГЧ). Обычно ранние проявления СГЯ отмечаются в течение 10 дней после применения ХГЧ. Эти явления связаны с чрезмерно выраженным ответом яичников на стимуляцию гонадотропином. Поздние проявления СГЯ отмечаются спустя более 10 дней после применения ХГЧ и происходят в результате изменений гормонального баланса на фоне беременности. Учитывая риск развития СГЯ в течение как минимум 2 недель после введения ХГЧ, требуется проведение мониторинга.

Женщины с известными факторами риска повышенного ответа яичников особенно склонны к развитию СГЯ на фоне либо после применения препарата Пурегон®. На фоне первого цикла стимуляции яичников, когда факторы риска известны лишь частично, требуется тщательный мониторинг ранней симптоматики СГЯ.

В целях уменьшения риска развития СГЯ целесообразно проведение УЗИ для оценки размера фолликулов до начала курса терапии и далее регулярно в течение всего курса терапии. Также необходимо параллельное определение концентрации эстрадиола в сыворотке. Для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) характерен повышенный риск СГЯ при наличии 18 и более фолликулов диаметром от 11 мм и более. При наличии 30 фолликулов и более рекомендуется воздержаться от применения ХГЧ.

Меры по уменьшению риска развития СГЯ в зависимости от выраженности ответа яичников 

• Прекращение дальнейшей стимуляции гонадотропином с максимальным сроком до 3 дней.
• Отмена ХГЧ и прекращение терапевтического цикла.
• Для активации окончательного созревания яйцеклетки применение ХГЧ (хорионический гонадотропин человека, выделенный из мочи) в дозе ниже 10000 МЕ, например, 5000 МЕ ХГЧ, выделенного из мочи, или 250 мкг хориогонадотропина альфа, полученного путем рекомбинантной технологии, что эквивалентно примерно 6500 МЕ ХГЧ, выделенного из мочи.
• Отмена переноса эмбриона с последующей его криоконсервацией.
• Отмена ХГЧ для поддержки лютеиновой фазы.
• В случае развития СГЯ рекомендуется проведение стандартных терапевтических мероприятий.
• После терапии гонадотропинами, в том числе препаратом Пурегон®, сообщалось о случаях перекрута яичников. Перекрут яичников может быть связан и с другими факторами риска, например, с СГЯ, беременностью, наличием в анамнезе оперативных вмешательств в брюшной полости и перекрута яичника, наличием кист яичников / поликистоза в настоящее время либо в анамнезе. Повреждения яичников, связанные с уменьшением кровоснабжения, можно свести к минимуму при условии ранней диагностики и немедленного медицинского вмешательства.
• После применения гонадотропинов, в том числе препарата Пурегон®, сообщалось о тромбоэмболических явлениях, как связанных так и не связанных с СГЯ. Сосудистый тромбоз, как венозный, так и артериальный, может привести к уменьшению кровоснабжения жизненно важных органов либо конечностей. У женщин с известными факторами риска тромбоэмболических явлений (личный или семейный анамнез, выраженное ожирение, тромбофилия), применение гонадотропинов, в том числе препарата Пурегон® может дополнительно увеличить риск развития СГЯ. В подобных случаях следует тщательно оценить риск и преимущества применения гонадотропинов, в том числе препарата Пурегон®. Следует отметить, что беременность также увеличивает риск тромбоза.
• На фоне применения гонадотропинов, в том числе препарата Пурегон®, зарегистрированы случаи многоплодной беременности с последующими родами. Во многих случаях при многоплодной беременности отмечался повышенный риск развития нежелательных явлений для матери (осложнения беременности и родов), а также со стороны новорожденного (низкий вес при рождении). Для сведения к минимуму риска многоплодной беременности у пациенток с ановуляцией при индукции овуляции целесообразно проведение трансвагинального УЗ контроля развития фолликулов. Также целесообразно определение концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Пациенток следует проинформировать о риске развития многоплодной беременности до начала терапии.
• На фоне ВРТ риск многоплодной беременности в основном связан с количеством пересаженных эмбрионов. При индукции овуляции коррекция дозы ФСГ предотвращает множественный рост фолликулов.
• У женщин, которым проводят процедуры ВРТ, часто имеются аномалии маточных труб, в связи с чем, повышается риск развития эктопической беременности. Для таких пациенток важно раннее проведение УЗ исследования для подтверждения внутриматочной локализации плодного яйца.
• Частота врождённых пороков развития при применении ВРТ может быть несколько выше, чем при естественном оплодотворении. Возможно, это связано с особенностями родителей, например, возрастом матери или характеристиками спермы отца, а также с более высокой частотой развития многоплодной беременности при применении ВРТ. Указаний на то, что увеличение риска развития врождённых пороков связано с применением гонадотропинов, не выявлено.
• Сообщалось о случаях развития новообразований яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которым проводились различные виды терапии в связи с бесплодием. На данный момент не установлено зависимости между применением гонадотропинов при лечении бесплодия и повышением риска развития новообразований у женщин.
• До начала применения препарата Пурегон® следует исключить медицинские состояния, при которых противопоказана беременность.
  

У мужчин 

Повышенные концентрации эндогенных ФСГ у мужчин свидетельствуют о первичной тестикулярной недостаточности. У таких пациентов комбинированная терапия препаратом Пурегон® и ХГЧ неэффективна.

Побочные эффекты

Применение препарата Пурегон® может сопровождаться развитием местных реакций, которые наблюдались у 3 из 100 пациентов, получавших лечение препаратом Пурегон®. Большинство из этих местных реакций являются умеренными и быстропроходящими. Генерализованные реакции гиперчувствительность встречались приблизительно у 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом Пурегон®.

Женщины 

В таблице перечислены побочные действия препарата Пурегон®, описанные в клинических исследованиях с участием женщин, в соответствии с классом систем органов и частотой: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Чувство распирания в животе, боль в животе
	Нечасто	Дискомфорт в животе, запор, диарея, тошнота
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы	Часто	СГЯ*, боль в малом тазу
	Нечасто	Болезненность, боль в соске молочной железы и/или нагрубание молочных желез, метроррагия, киста яичника, увеличение яичника, перекрут кисты яичника, увеличение матки, влагалищные кровотечения
Общие расстройства и реакции в месте введения	Часто	Гематома, боль, покраснение, отек, зуд
	Нечасто	Эритема, крапивница, сыпь, зуд

* — в клинических исследованиях СГЯ наблюдался приблизительно у 4% женщин, получавших лечение препаратом Пурегон®. Побочные реакции, связанные с данным синдромом включали боль и/или напряжение в малом тазу, боль и/или вздутие живота, болезненность молочных желез и увеличение яичников (см. раздел «Особые указания»).

Мужчины

В таблице перечислены побочные действия препарата Пурегон®, описанные в клинических исследованиях (30 мужчин), в соответствии с классом систем органов и частотой: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10). Побочные реакции, зафиксированные однократно, указаны как частые, так как единичный случай соответствует частоте выше 1 %.

Системно-органный класс	Частота	Нежелательная реакция
Нарушения со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки	Часто	Акне, сыпь
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы	Часто	Эпидидимальная киста, гинекомастия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Часто	Местные реакции, включая уплотнение и болезненность

Передозировка

Данные об острой передозировке препаратом Пурегон ® отсутствуют. Высокие дозы ФСГ могут привести к гиперстимуляции яичников.

Симптомы: см. раздел "Побочное действие".

Лечение: при появлении симптомов нежелательной гиперстимуляции (не связанной с индукцией суперовуляции при проведении экстракорпорального оплодотворения) введение препарата Пурегон® следует прекратить. В этом случае следует принять меры к предохранению от развития беременности и отказаться от введения ХГЧ, что может усугубить нежелательные явления. Следует проводить лечение, направленное на устранение симптомов синдрома гиперстимуляции яичников.

Взаимодействие

Одновременное применение препарата Пурегон® и кломифена может усилить реакцию яичников. После проведения десенситизации гипофиза с помощью агонистов ГнРГ для достижения достаточной реакции яичников может потребоваться более высокая доза препарата Пурегон®. Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

Условия и сроки хранения

Срок годности 

3 года. После введения иглы в картридж, раствор может храниться в течение 28 дней максимально. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия хранения 

При температуре 2-8 °С, в защищённом от света, недоступном для детей месте. Не замораживать.