Оланзапин

Производитель: Евросервис (Россия)

РУ: лп-002687

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Антипсихотическое средство (нейролептик)

АТХ: N05AH03 Olanzapine

EphMRA: N5A1 атипичные нейролептики

Форма выпуска: таблетки

МНН: Оланзапин

Тип: Лекарственное средство

Состав

Каждая таблетка содержит: активное вещество: оланзапина – 5 мг и 10 мг;

вспомогательные вещества – лактоза моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, магния стерат, целлюлоза микрокристаллическая, Aквариус^тм Преферред HSPBPP218011 белый или Aкварус^тмПреферред HSPBPP314054 желтый;

состав оболочки (Aквариус^тм Преферред HSPBPP218011 белый):гидроксипропилметилцеллюлоза 6 сP(Е464), титана диоксид (Е171), коповидон, полидекстроза (Е1200), полиэтленгликоль 3350, каприлик/каприк триглицериды (триглицериды средней цепи);

состав оболочки (Aквариус^тм Преферред HSPBPP314054 желтый):гидроксипропилметилцелюлоза 6 сP (Е464), коповидон, полидекстроза (Е1200), полиэтиленгликоль 3350, капрлик/каприк триглицериды (триглицериды средней цепи), титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый лейк, оксид железа желтый (Е172).

Фармакодинамика

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2А/С, 5НТЗ, 5НТ6; дофаминовым Dl, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1-5; адренергическим αl и гистаминовым III рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ2 рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D2 рецепторами.

По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Фармакокинетика

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.

Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Изоферменты CYP1А2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. У здоровых добровольцев после перорального приема средняя длительность периода полувыведения составила 33 часа (21-54 часа для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Характеристики пациентов	Период полувыведения (часы)	Клиренс в плазме (л/ч)
Некурящие	38,6	18,6
Курящие	30,4	27,7
Женщины	36,7	18,9
Мужчины	32,3	27,3
Пожилые (65 лет и старше)	51,8	17,5
Моложе 65 лет	33,8	18,2

Однако степень изменений показателей периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.

Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени, клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с αl-кислотным-гликопротеином.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.

Показания

Взрослые пациенты

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжающемся лечении больных, у которых наблюдался исходный ответ на лечение.

Оланзапин показан для лечения умеренной и тяжёлой маниакальной фазы.

Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы.

Противопоказания

Установленная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотические лекарственные средства (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут варьироваться в силе и продолжительности после рождения. Сообщалось об ажитации, гипотонусе, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. Таким образом, необходимо контролировать состояние новорожденных.

Кормление грудью

В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя дозировка, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения оланзапина у лиц моложе 18 лет не доказана.

Способ применения и дозы

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг/сутки.

Маниакальная фаза: стартовая доза составляет 15 мг один раз в сутки при монотерапии, или 10 мг в сутки при использовании комбинированной терапии.

Предотвращение рецидива маниакально-депрессивного психоза: рекомендуемая стартовая доза составляет 10 мг/сутки. У больных, которые получали оланзапин для лечения маниакальной фазы, продолжают лечение в той же дозировке для предотвращения рецидива. Если возникает новая маниакальная, смешанная или депрессивная фаза, лечение оланзапином следует продолжать (при необходимости оптимизировав дозу), при наличии медицинских показаний – с применением вспомогательной терапии для лечения симптомов, связанных с настроением.

При лечении шизофрении, маниакальной фазы и предотвращении рецидива маниакально-депрессивного психоза суточная дозировка может корректироваться в зависимости от индивидуального клинического статуса в диапазоне 5-20 мг/сутки. Использование дозы, превышающей указанную стартовую дозу, может быть рекомендовано после соответствующей повторной клинической оценки и обычно должно проводиться с интервалом не менее 24 часов.

Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание препарата.

Применение в особых группах пациентов.

Более низкая доза (5мг/день) может назначаться пациентам в возрасте 65 лет и старше, если это обосновано клиническими факторами. Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью целесообразна меньшая начальная доза –5 мг в сутки. В случае умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг в сутки и увеличивать такую дозу необходимо очень осторожно.

При наличии нескольких факторов, результатом влияния которых может быть более медленный метаболизм (женский пол, преклонный возраст, отсутствие привычки к курению), необходимо рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Увеличение дозы, если таковое назначено, для лечения таких пациентов нужно осуществлять осторожно.

Предостережения, контроль терапии

Психоз на фоне деменции и/или поведенческие нарушения

Оланзапин не предназначен для лечения пациентов с психотическими расстройствами на фоне деменции и/или поведенческими нарушениями и не рекомендуется к применению в данной группе пациентов из-за увеличения смертности и риска возникновения цереброваскулярных нарушений.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 6-12 недель) среди пожилых пациентов (средний возраст 78 лет), страдающих психозом на фоне деменций и/или поведенческими нарушениями, отмечалось 2-х кратное увеличение частоты случаев смерти у пациентов, получающих лечение оланзапином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,5 % против 1,5 %, соответственно). Повышенная частота летальных исходов не связана с дозой оланзапина (средняя суточная доза 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут вызывать предрасположенность больных этой популяции к повышенной летальности, включают в себя: возраст >65 лет, дисфагию, воздействие седативными средствами, недостаточное питание иобезвоживание, лёгочные состояния (например, пневмония, с аспирацией или без неё) или одновременное применение бензодиазепинов.

В этих же клинических исследованиях сообщалось о нежелательных цереброваскулярных явлениях (НЦВР), например, инсульт, транзиторная ишемическая атака, включая летальные исходы. Имело место 3-кратное повышение количества случаев НЦВР у пациентов, лечившихся оланзапином, по сравнению с получавшими плацебо (1,3 % против 0,4 %, соответственно). Все пациенты, получавшие оланзапин и плацебо, у которых наблюдались нежелательные цереброваскулярные явления, имели предрасполагающие факторы риска.

Возраст >75 лет и деменция васкулярного или смешанного типа, как установлено, являются факторами риска развития НЦВР при сопутствующем лечении оланзапином.

Болезнь Паркинсона.

Оланзапин не рекомендуется применять для лечения медикаментозно индуцированного (агонистами допамина) психоза при болезни Паркинсона. Во время клинических испытаний ухудшения симптоматологии паркинсонизма и галлюцинации были очень распространенными и наблюдались чаще, чем при применении плацебо, и оланзапин был не эффективнее плацебо при лечении психотических симптомов. В данных исследованиях требовалось, чтобы пациенты были стабильны на наиболее низких эффективных дозах противопаркинсонических препаратов (агонистов допамина) перед началом исследования и оставались на тех же противопаркинсонических препаратах и дозировках в течение исследования. Лечение оланзапином начинали с 2,5 мг/день и увеличивали путем титрования к максимальному показателю 15 мг/день на усмотрение исследователя.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение).

Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Отмечается более высокая распространенность диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов очень редко отмечались случаи гипергликемии, диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями.

Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с диабетом и больных с факторами риска развития диабета. Например, измерение уровня глюкозы в крови на этапе включения, через 12 недель после начала лечения оланзапином и впоследствии ежегодно. Пациентов, принимающих любые антипсихотические препараты, включая препараты оланзапина, необходимо исследовать на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и общая слабость), а для пациентов, страдающих сахарным диабетом, или с факторами риска, предрасполагающими к развитию сахарного диабета, необходимо проводить регулярный мониторинг ухудшения контроля уровня глюкозы. Необходимо также регулярно контролировать вес, например, на этапе включения, через 4, 8 и 12 недель после начала лечения оланзапином и впоследствии ежеквартально.

Нарушение липидного обмена.

В плацебо-контроилируемых клинических исследованиях у пациентов, принимающих оланзапин, отмечались нежелательные нарушения липидного обмена. Нарушение липидного обмена следует считать клинически допустимым, особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска относительно развития нарушений липидного обмена. Для пациентов, принимающих любые антипсихотические препараты, включая оланзапин, должен регулярно проводиться мониторинг липидного профиля, например, на исходном уровне, через 12 недель после начала лечения оланзапином и затем каждые 5 лет.

Антихолинергическая активность.

При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующим заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.

Нарушения функции печени.

Обычно наблюдается бессимптомное транзиторное повышение уровня печёночных аминотрансфераз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Следует проявлять осторожность и организовывать последующее наблюдение у пациентов с повышенными уровнями АлАТ и/или АсАТ, у пациентов с признаками и симптомами печёночных нарушений, у пациентов с состояниями, связанными с пониженным функциональным печеночным резервом, и у пациентов, которые лечатся потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами. В случаях, когда был диагностирован гепатит (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени), лечение оланзапином должно быть прекращено.

Гематологические нарушения

Следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием. Часто сообщалось о случаях нейтропении при совместном применении оланзапина с вальпроатом.

Прекращение лечения

Очень редко (<0.01%) сообщалось об острых симптомах, таких как повышенное потоотделение,бессонница, тремор, тревожность, тошнота, или рвота при резком прекращении терапииОланзапином.

QТ интервал.

Клинически значимое удлинение интервала QTcвстречалось  редко (0,1% - 1%) у пациентов, принимавших оланзапин. Как и при приеме других антипсихотических средств, необходимо быть осторожным в случаях, когда оланзапин назначают вместе с другими лекарственными средствами, известными как увеличивающие интервал QTc, особенно при лечении пациентов преклонного возраста, у пациентов с врожденным синдромом длинного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, сердечной гипертрофией, гипокалиемией или гипомагниемией.

Тромбоэмболия

О связи между терапией оланзапином и венозной тромбоэмболией сообщалось редко (>0,1% и <1%). Причинно-следственная связь между возникновением венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином не установлена. Тем не менее, поскольку пациенты, страдающие шизофренией, часто подвергаются приобретенному риску венозной тромбоэмболии, то необходимо установить и предотвратить все возможные факторы риска ВТЭ (венозная тромбоэмболия), например, обездвиживание пациентов.

Общая активность в отношении ЦНС.

С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при использовании оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофамина и теоретически может оказывать антагонистическое действие на эффекты прямых и непрямых агонистов допамина.

Эпилептические припадки.

Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.

Поздняя дискинезия.

Сравнительные исследования продолжительностью один год и меньше показали, что лечение с применением оланзапина связано со статистически меньшим количеством случаев дискинезии, вызванной лечением. Но риск поздней дискинезии увеличивается при долговременном действии оланзапина на организм, поэтому в случаях, когда у пациентов, принимающих оланзапин, возникают признаки или симптомы поздней дискинезии, необходимо уменьшить дозу или прекратить прием этого лекарственного средства. Упомянутые симптомы могут временно проявляться, в меньшей или даже большей степени, после прекращения лечения.

Постуралъная гипотензия.

Постуральная гипотензия редко отмечалась среди пожилых пациентов во время клинических исследований перорального оланзапина. Как и в случае применения других антипсихотических средств, рекомендовано периодически измерять артериальное давление у пациентов старше 65 лет.

Внезапная сердечная смерть.

В постмаркетинговых отчётах по оланзапину сообщалось о случаях внезапной коронарной смерти пациентов, принимающих оланзапин. В ретроспективном наблюдательном групповом исследовании риск предполагаемой внезапной коронарной смерти у пациентов, принимающих оланзапин, был приблизительно в два раза выше, чем риск у пациентов, не принимающих антипсихотические средства.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами

Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях в связи с применением оланзапина (отмечались у > 1% пациентов) были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, увеличенные уровни пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышенный аппетит, головокружение, акатазия, паркинсонизм, дискинезия, ортостатичесая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное увеличение уровня печёночных аминотрансфераз, сыпь, астения, утомляемость и отёки.

В следующей таблице перечислены нежелательные реакции и лабораторные исследования, наблюдающиеся в отдельных отчетах и клинических исследованиях. В пределах каждой группы по частоте повторяемости представлены побочные эффекты в порядке уменьшения серьёзности. Нормы повторяемости определены следующим образом: Очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и ≤ 1/10), нечастые (≥1/1000 и ≤ 1/100), редкие (≥1/10000 и ≤ 1/1000), очень редкие (< 10000), неизвестно (неможет быть оценено по имеющимся данным).

Очень частые	Частые	Не частые	Редкие
Нарушения кровеносной и лимфатической системы
	Эозинофилия Лейкопения10 Нейтропения10		Тромбоцитопения11
Нарушение иммунной системы
		Аллергия11
Нарушения метаболизма и пищеварения
Увеличение массы тела1	Повышенные уровни холестерина 2,3 Повышенные уровни глюкозы 4 Повышенные уровни триглицеридов 2,5 Глюкозурия Повышенный аппетит	Развитие или обострение ранее существовавшего диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой, включая несколько летальных исходов11	Гипотермия
Нарушения нервной системы
Сонливость	Головокружение Aкатазия6 Паркинсонизм6 Дискинезия6	Эпилептические приступы, при которых в большинстве случаев сообщалось о наличии в анамнезе эпилептических приступов или факторов риска появления эпилептических приступов; Дистония (включая движение глазного яблока)11 Поздняя дискинезия11 Амнезия 9 Дизартрия (расстройство артикуляции, замедленность речи)	Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС); Синдром отмены 7,12
Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства
		Носовое кровотечение 9
Сердечные расстройства
		Брадикардия Удлинение интервала QTc	Вентрикулярная тахикардия/мерцательная аритмия, внезапная сердечная смерть 11
Сосудистые расстройства
Ортостатическая гипотензия 10		Тромбоэмболия (включая легочную эмболию и тромбоз глубоких вен)
Желудочно-кишечные расстройства
	Умеренные транзиторные антихолинергические эффекты, в том числе запор и ощущение сухости во рту	Вздутие живота 9	Панкреатит 11
Гепатобилиарные нарушения
	Временные бессимптомные повышения аминотрансфераз печени (АЛТ, ACT), особенно на раннем этапе лечения		Гепатит (включая гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные поражения печени)11
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	Сыпь	Реакция фоточувствительности Алопеция
Нарушение опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей
	Атралгия 9		Острый некроз скелетных мышц (рабдомиолизис) 11
Нарушение со стороны почек и мочевыводящей системы
		Недержание мочи Задержка мочи Затрудненное мочеиспускание11
Беременность, послеродовый период и перинатальные условия
			Сидром отмены лекарственного средства у новорожденных
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы
	Эриктильная дисфункция у мужчин; снижение либидо у мужчин и женщин	Аменорея, увеличение груди, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение груди у мужчин	Приапизм
Общие нарушения
	Астения, утомляемость.
Лабораторные исследования
Увеличение пролактина8	Увеличение уровня щелочной фосфатазы 10 Повышение креатинфосфокиназы11 Повышение глютамилтрансферазы10	Увеличение уровня общего билирубина10

1. Клинически значимое увеличение массы тела отмечалось по всем категориям индекса массы тела (ИМТ) на этапе включения. При последующей краткосрочной терапии (средняя длительность 47 дней), увеличение массы тела > 7 % по сравнению с массой на этапе включения отмечалось очень часто (22,2 %), ≥ 15% наблюдалось часто (4,2 %) и ≥25 % нечасто (0,8 %). Пациенты, набравшие > 7 %, > 15 % и > 25 % от массы на этапе включения при длительном применении (как минимум 48 недель), наблюдались очень часто (64,4 %, 31,7 % и 12,3 % соответственно)."

2. Среднее увеличение показателей липидов натощак (общий холестерин, холестерин ЛПНП и триглицериды) было выше у пациентов без подтверждения нарушения регуляции липидного обмена на исходном уровне.

3.Отмечалось для уровней натощак на этапе включения (<5,17 ммоль/л), которые увеличивались до высоких (> 6,2 ммоль/л). Изменения уровня общего холестерина натощак от граничного уровня па этапе включения (>5,17 - <6,2 ммоль/л) до высокого (>6,2 ммоль/л) были очень частыми.

4.Отмечалось для нормальных уровней натощак на этапе включения (< 5,5 ммоль/л), которые увеличивались до высоких (> 7 ммоль/л). Изменения уровня глюкозы натощак от граничного уровня на этапе включения (>5,56 - <7 ммоль/л) до высокого (>7 ммоль/л) были очень частыми.

5.Отмечалось для нормальных уровней натощак на этапе включения (< 1,69 ммоль/л), которые увеличивались до высоких (> 2, 26 ммоль/л). Изменения уровней триглицеридов натощак от граничного уровня на этапе включения (>1,69 ммоль/л - <2,26 ммоль/л) до высокого (> 2,26 ммоль/л) были очень частыми.

6.В клинических исследованиях случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были численно большими, но статистически значительно не отличались от плацебо. У пациентов, принимающих оланзапин, было меньшее число случаев паркинсонизма, акатизии и дистонии по сравнению с титруемыми дозами галоперидола. В отсутствие детальной информации об анамнезе предшествующих заболеваний, связанных с острыми или поздними экстрапирамидными двигательными нарушениями, на данный момент нельзя точно сделать заключение, о том, что оланзапин вызывает позднюю дискинезию и/или другие поздние синдромы поражения экстрапирамидной системы в меньшей мере.

7. При внезапном прекращение применения оланзапина сообщалось о таких острых симптомах как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

8. В клинических исследованиях до 12 недель плазменные концентрации пролактина превышали верхнюю границу нормального диапазона значений у приблизительно 30% пациентов, принимающих оланзапин с нормальными значениями уровня пролактина на этапе включения. У большинства этих пациентов подъёмы были, как правило, умеренными и оставались в два раза ниже верхнего лимита нормального уровня. Как правило, у пациентов, принимающих оланзапин, потенциально возможное возникновение клинических проявлений со стороны молочных желез или менструального цикла (например, аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, и гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин) было нечастым. Нежелательные реакции, потенциально связанные с нарушением половой функции (например, эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у обоих полов), наблюдались часто.

9. Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.

10. Оценка показателей из базы данных клинических исследований.

11.Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях.

Длительное применение (не менее 48 недель)

Доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные клинически значимые изменения показателей прироста массы тела, глюкозы, общего/ЛПНП/ЛПВП холестерина или триглицеридов возрастала во времени. У взрослых пациентов, которые прошли 9- 12-месячное лечение, скорость повышения среднего уровня глюкозы в крови замедлилась приблизительно через 6 месяцев.

Передозировка

Симптомы

Очень частыми (частота > 10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии сердца (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2000 мг.

Медицинская помощь при передозировке

Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.

Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль над функциями жизненно важных органов, включая лечение артериальной гипотонии, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, дофамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.

Взаимодействие

Потенциальные взаимодействия, влияющие на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизируется CYP1А2, вещества, которые могут специфически стимулировать или ингибировать этот изофермент, могут влиять на фармакокинетику оланзапина. Индукторы CYP1А2

Метаболизм оланзапина может усиливаться при курении и применении карбамазепина, что может приводить к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось повышение клиренса оланзапина от слабого до умеренного. Клинические последствия, вероятно, являются ограниченными, но рекомендуются клинический мониторинг, и при необходимости может быть целесообразным увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1А2

Флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, обнаруживает способность в значительной мере ингибировать метаболизм оланзапина. Среднее увеличение С_mах оланзапина после приема флувоксамина составляло 54% у некурящих женщин, и 77% у мужчин-курильщиков. Среднее увеличение AUC оланзапина составляло 52% и 108% соответственно. Целесообразным может быть снижение начальной дозы оланзапина для пациентов, употребляющих флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2, например, ципрофлоксацин.

Снижение биодоступности

Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина при пероральном введении на 50-60%, и его нужно принимать, по меньшей мере, за 2 часа до оланзапина или через 2 часа после него.

Было выявлено, что флуоксетин (ингибитор CYP2D6), одноразовые дозы антацида (алюминий, магний) или циметидина не оказывают существенного воздействия на фармакокинетику оланзапина.

Возможное влияние оланзапина на другие лекарственные средства

Оланзапин может оказывать антагонистическое действие на прямые и непрямые агонисты допамина.

По данным исследований in vitro оланзапин продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 и 3A4.

Таким образом, особого взаимодействия не предполагается, что подтверждается опытами in vivo, в которых не было выявлено ингибирования метаболизма таких активных веществ: трициклический антидепрессант (который представляет главным образом путь CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1А2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).

Не выявлено взаимодействия оланзапина при совместном применении с литием или бипериденом.

Терапевтические наблюдения уровня вальпроата в плазме показали отсутствие необходимости в регулировании дозы вальпроата после сопутствующего введения оланзапина.

Условия и сроки хранения

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25ºC.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.