Абакавир-авс
Состав
На одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой:
|
Действующее вещество: |
|
|
Абакавира сульфат |
351,0 мг |
|
в пересчете на основание абакавир |
300,0 мг |
|
Вспомогательные вещества: |
|
|
Целлюлоза микрокристаллическая |
283,9 мг |
|
Коповидон |
35,0 мг |
|
Карбоксиметилкрахмал натрия |
21,0 мг |
|
Кремния диоксид коллоидный (Аэросил) |
2,1 мг |
|
Магния стеарат |
7,0 мг |
Состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F220031 желтый 21,0 мг, [поливиниловый спирт (40,0%), макрогол 4000 (20,2%), титана диоксид (20,2%), тальк (14,.8%), краситель железа оксид желтый (4,8%)]
Фармакодинамика
Абакавир - нуклеозидный аналог, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ и селективно подавляющий репликацию ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1, устойчивые к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину.
Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, противовирусное действие препарата обусловлено ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву синтеза ДНК на матрице РНК и остановке репликации ВИЧ. Не отмечалось антагонизма в противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ ампренавиром.
У полученных in vitro штаммов ВИЧ-1, устойчивых к абакавиру, были обнаружены мутации в нескольких кодонах гена обратной транскриптазы (ОТ) - M184V, K65R, L74V и Y115F. Устойчивость ВИЧ к абакавиру in vitro и in vivo формируется медленно. Для клинически значимого увеличения 50% ингибирующей концентрации (IC50) (повышение IC50 в 8 раз относительно «дикого» штамма вируса) требуются множественные мутации. Штаммы, устойчивые к абакавиру, могут обладать сниженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину и/или диданозину, но полностью сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину. Перекрестная устойчивость к абакавиру и ИП ВИЧ или ННИОТ маловероятна. Неэффективность режима первой линии, включающего абакавир, ламивудин и зидовудин, преимущественно связана с единичной мутацией - M184V, что сохраняет возможность широкого выбора режимов терапии второй линии.
Абакавир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) и уменьшает содержание в ней РНК ВИЧ-1. В сочетании с другими антиретровирусными препаратами он может предотвращать развитие неврологических осложнений ВИЧ-инфекции и замедлять появление устойчивых штаммов в пределах центральной нервной системы (ЦНС).
По данным исследования с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших абакавир в дозе 300 мг 2 раза в сутки и только одну дозу (300 мг) перед 24-часовым периодом сбора проб для анализа, среднее геометрическое значение терминального периода полувыведения (Т1/2) внутриклеточного карбовира-ТФ при равновесном состоянии составило 20,6 ч (аналогичный показатель для концентрации абакавира в сыворотке - 2,6 ч). Равновесные фармакокинетические показатели при приеме абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки были аналогичны таковым при приеме абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки в клиническом исследовании с перекрестным дизайном у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов.
Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки (увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в состоянии равновесия за 24 ч (AUC24,ss) на 32%, максимальной суточной концентрации в состоянии равновесия (Cmax24,ss) - на 99%), что свидетельствует о возможности такого режима приема препарата ВИЧ- инфицированными пациентами.
Эффективность и безопасность абакавира при условии однократного приема суточной дозы были показаны в клиническом исследовании (CNA30021).
Фармакокинетика
Всасывание
Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83%.Время достижения максимальной концентрации (Тmах) при приеме абакавира внутрь в форме таблеток составляет около 1,5 ч. При приеме таблетированной формы абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) при достижении равновесного состояния составляет в среднем 3 мкг/мл, a AUC в течение 12-часового интервала между приемами доз - в среднем 6,02 мкгч/мл. После однократного приема таблеток абакавира в дозе 600 мг Сmах составляет в среднем около 4,26 мкг/мл, a AUC∞ - в среднем 11,95 мкг ч/мл.
Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на AUC. Поэтому абакавир можно принимать как с пищей, так и без нее.
Прием измельченной таблетки с небольшим количеством размягченной пищи или жидкости не влияет на фармакокинетику и, следовательно, на клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости в воде таблеток абакавира, при этом предполагается, что пациент измельчит и добавит в пищу или жидкость всю таблетку и сразу примет ее внутрь.
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в СМЖ, при этом соотношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44%. В фармакокинетическом исследовании I фазы было установлено, что через 1,5 ч после приема абакавира в дозе 300 мг 2 раза в сутки его средняя концентрация в СМЖ составляла 0,14 мкг/мл. При применении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки концентрация препарата в СМЖ нарастала от 0,13 мкг/мл через 0,5-1,0 ч после приема до 0,74 мкг/мл при ее измерении через 3-4 ч после приема препарата. Таким образом, даже если концентрация абакавира, наблюдаемая в СМЖ через 4 ч после приема препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки, не является максимально достигаемой при таком режиме терапии, она уже превышает IC50 (0,08 мкг/мл, или 0,26 мкмоль/л) в 9 раз.
В исследованиях in vitro установлено, что в терапевтических дозах абакавирумеренно (примерно на 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Это свидетельствует о том, что взаимодействие абакавира с другими препаратами путем их вытеснения из соединения с белками плазмы маловероятно.
Метаболизм
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, в неизмененном виде выделяется почками (менее 2% принятой дозы препарата). В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’-карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’-глюкуронида, составляющих около 66% от общего количества введенной дозы препарата. Эти метаболиты экскретируются почками.
Выведение
В среднем Т1/2 составляет около 1,5 ч. Длительный прием абакавира внутрь в дозе 300 мг 2 раза в сутки не приводит к значимой кумуляции препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83% введенной дозы выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, а оставшееся количество - через кишечник.
Особые группы пациентов
Дети
Абакавир хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь у детей. Все фармакокинетические параметры у детей сопоставимы с соответствующими показателями у взрослых с незначительно большей вариабельностью плазменной концентрации.
Фармакокинетические исследования у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателям AUC0-24 приему такой же дозы препарата, разделенному на 2 раза в сутки, для существующих лекарственных форм. Это обеспечит незначительно более высокие средние концентрации препарата у детей в плазме, гарантируя, что у большинства детей терапевтические концентрации будут эквивалентны режиму дозирования 300 мг 2 раза в сутки у взрослых.
Нет достаточных данных по безопасности для того, чтобы рекомендовать применение абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что доза 2 мг/кг у новорожденных младше 30 суток обеспечивает подобное или большее значение показателей AUC по сравнению с дозой 8 мг/кг у детей старшего возраста.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные препараты.
Пациенты с нарушением функции почек
Абакавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 2% его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира при терминальной стадии почечной недостаточности примерно такая же, как при нормальной функции почек. Поэтому при нарушении функции почек коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Абакавир метаболизируется в основном в печени. Результаты исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) свидетельствуют об увеличении AUC в среднем в 1,89 раза и Т1/2 - в 1,58 раза. На показатель AUC метаболитов абакавира нарушение функции печени не влияет, однако скорость их образования и выведения при этом снижается.
Пациенты с нарушением функции печени легкой степени в терапевтических целях могут принимать 200 мг абакавира 2 раза в сутки.
Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение абакавира у этих пациентов не рекомендуется.
Показания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 30 кг (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
- дети младше 12 лет и массой тела менее 30 кг;
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;
- печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.
С осторожностью:
Пациенты с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца; совместное применение абакавира и рибавирина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Беременность и лактация:
Беременность
Данные, доступные в Национальных клинических рекомендациях по применению антиретровирусных препаратов у беременных, не указывают на увеличение риска развития основных врожденных пороков развития, связанных с применением абакавира, по сравнению с частотой пороков развития в группе сравнения. Однако надлежащие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют, и безопасность применения абакавира у женщин во время беременности до настоящего времени не установлена. При необходимости применения абакавира во время беременности следует оценить соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.
Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали НИОТ. Возможно, это связано с митохондриальными нарушениями.
Клиническая значимость этого явления до настоящего времени не установлена. Кроме того, имеются крайне редкие сообщения о задержке развития, эпилептических приступах и других неврологических нарушениях (например, увеличении тонуса мышц) у новорожденных, хотя причинно-следственная связь этих нарушений с приемом НИОТ матерями во время беременности и в родах не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.
Период грудного вскармливания
Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку абакавир, его метаболиты и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.
Способ применения и дозы
Препарат Абакавир-АВС принимают внутрь, независимо от приема пищи. Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые, подростки и дети старше 12 лет и массой тела более 30 кг
Рекомендуемая доза препарата Абакавир-АВС - 600 мг 1 раз в сутки (2 таблетки по 300 мг) или 300 мг 2 раза в сутки (по 1 таблетке 300 мг).
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата Абакавир-АВС не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение абакавира противопоказано (для данной лекарственной формы, в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования).
Предостережения, контроль терапии
Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Гиперчувствительность
Применение абакавира связано с риском развития реакции гиперчувствительности, характеризующейся появлением лихорадки и/или сыпи и другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Реакция гиперчувствительности может угрожать жизни и в редких случаях, когда не назначено соответствующее лечение, может привести к летальному исходу. Риск развития реакции гиперчувствительности при применении абакавира значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-B*5701. Однако реакции гиперчувствительности к абакавиру отмечались с меньшей частотой и у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.
Необходимо придерживаться следующих правил:
- Следует провести исследование на наличие аллеля HLA-B*5701 до начала терапии абакавиром, а также до возобновления терапии абакавиром у пациентов с неизвестным статусом в отношении данного аллеля, которые ранее хорошо переносили терапию абакавиром.
- Не рекомендуется применение абакавира пациентам с аллелем HLA-B*5701 или пациентам, у которых была заподозрена реакция гиперчувствительности во время применения любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир, независимо от статуса в отношении аллеля HLA-B*5701.
- Каждому пациенту следует напомнить о том, что необходимо ознакомиться с инструкцией по применению, вложенной в упаковку препарата Абакавир-АВС.
- У всех пациентов, получающих терапию абакавиром, клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения о проведении клинического исследования.
- При подозрении на реакцию гиперчувствительности терапию абакавиром следует немедленно прекратить даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии абакавиром после возникновения реакции гиперчувствительности может привести к угрожающей жизни реакции.
- Пациентов, у которых развилась реакция гиперчувствительности, следует проинформировать о необходимости передачи оставшихся таблеток препарата Абакавир-АВС лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.
- Возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности к абакавиру может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов, которые могут включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть.
- При рассмотрении вопроса о возобновлении терапии абакавиром после прекращения лечения любым содержащим абакавир препаратом по любой причине должна быть установлена причина прекращения терапии вне зависимости от носительства пациентом аллеля HLA-B*5701.
- Если реакция гиперчувствительности не может быть исключена, нельзя возобновлять прием абакавира или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
- Если реакция гиперчувствительности исключена, возможно возобновление терапии препаратом Абакавир-АВС. В редких случаях у пациентов, прекративших применение абакавира по причинам, отличным от симптомов реакции гиперчувствительности, также отмечалось развитие угрожающих жизни реакций в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»). Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития реакции гиперчувствительности при возобновлении терапии препаратом Абакавир-АВС или другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, и о том, что возобновление терапии препаратом Абакавир-АВС или другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир, должно осуществляться только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.
Клиническая картина реакции гиперчувствительности к абакавиру
Реакция гиперчувствительности к абакавиру характеризуется появлением симптомов, указывающих на полиорганное поражение. Самые частые симптомы - лихорадка и/или сыпь - отмечаются у большинства пациентов. Другими симптомами гиперчувствительности к абакавиру являются утомляемость, недомогание, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая рвоту, тошноту, диарею и боль в животе, нарушения со стороны дыхательной системы, включая одышку, боль в горле, кашель, поражение легких (в основном, в виде локальных инфильтративных изменений, выявляемых при рентгенографии грудной клетки).
Симптомы гиперчувствительности могут появиться в любое время после начала лечения абакавиром, однако чаще всего они возникают в течение первых 6 недель применения.
Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с консультациями каждые 2 недели, особенно в течение первых 2 месяцев терапии препаратом Абакавир-АВС.
Если при появлении симптомов гиперчувствительности лечение абакавиром продолжается, они становятся более выраженными и могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случаев подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.
Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом
Имеются сообщения о развитии лактатацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.
Симптомы, которые могут указывать на развитие лактат-ацидоза, включают общую слабость, отсутствие аппетита, быстрое похудание неясной этиологии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая двигательные).
Лактатацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Лактатацидоз, как правило, проявлялся спустя несколько месяцев терапии. Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Применение препарата Абакавир-АВС требует осторожности для любых пациентов (особенно женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и алкоголя).
Пациенты с сочетанным гепатитом С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой особую группу риска. Пациенты из группы повышенного риска требуют тщательного наблюдения.
При появлении клинических или лабораторных признаков лактат-ацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие выраженного повышения активности аминотрансфераз) лечение препаратом Абакавир-АВС необходимо приостановить.
Митохондриальная дисфункция
Исследования in vitro и in vivo показали, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждение митохондрий различной степени. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, получавших внутриутробно и/или после рождения аналоги нуклеозидов. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являются транзиторными.
Были зарегистрированы некоторые неврологические расстройства с поздним началом (увеличенный тонус мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно.
Любой ребенок, даже ВИЧ-отрицательный, подвергавшийся внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, должен пройти клиническое и лабораторное обследование с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае выявления соответствующих признаков или симптомов. Эти данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
Перераспределение подкожной жировой клетчатки
У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, может наблюдаться перераспределение и/или накопление подкожной жировой клетчатки, включая ожирение по центральному типу, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов в сыворотке и концентрации глюкозы в крови.
Хотя одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ИП ВИЧ и НИОТ, данные исследований свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции. Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно, синергичную роль.
Отдаленные последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время неизвестны.
При клиническом обследовании пациентов необходимо обращать внимание на перераспределение подкожной жировой клетчатки. Лабораторное обследование должно включать определение концентрации липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови.
При нарушении липидного обмена назначают соответствующее лечение.
Панкреатит
Были зафиксированы случаи развития панкреатита, хотя причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена.
Терапия тремя НИОТ
У пациентов с высоким уровнем вирусной нагрузки (>100 000 копий/мл) назначение тройной комбинации, содержащей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует особого рассмотрения.
Были зафиксированы случаи высокой частоты вирусологической неудачи и возникновения резистентности на ранних стадиях, когда в качестве режима терапии 1 раз в сутки применяли комбинацию абакавира с тенофовира дизопроксила фумаратом и ламивудином.
Заболевания печени
Препарат Абакавир-АВС противопоказан пациентам с нарушением функции печени классов А, В и С по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с уже существующей дисфункцией печени, включая активный хронический гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под наблюдением в соответствии с принятой практикой.
Сопутствующий гепатит В или С
Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск возникновения тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению данных лекарственных препаратов.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении абакавира и рибавирина.
Заболевания почек
Препарат Абакавир-АВС не должен назначаться пациентам с терминальной хронической почечной недостаточностью.
Синдром восстановления иммунитета
При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии.
Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (ранее Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.
Остеонекроз
Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенту следует обратиться к врачу, если он испытывает боли и скованность в суставах или трудности при движении.
Оппортунистические инфекции
Применение препарата Абакавир-АВС или других антиретровирусных препаратов не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.
Передача ВИЧ-инфекции
Проведение антиретровирусной терапии, в том числе препаратом Абакавир-АВС, не исключает возможности передачи ВИЧ половым путем или при контакте с инфицированной кровью и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.
Инфаркт миокарда
В результате проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований не наблюдалось повышения риска развития инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира.
Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. Доступные данные, полученные из наблюдательных когортных и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром с риском развития инфаркта миокарда.
Тем не менее с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ишемической болезни сердца. Необходимо принятие всех мер для минимизации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Специальные исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.
Нет данных, подтверждающих влияние абакавира на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания. Тем не менее пациентов следует информировать о возможном развитии таких нежелательных реакций, как повышенная утомляемость, в процессе лечения абакавиром. Следует рекомендовать им соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами. В случае развития повышенной утомляемости пациентам следует отказаться от таких потенциально опасных занятий, как вождение автомобиля и управление механизмами.
Побочные эффекты
Природа нежелательных реакций, отличных от реакции гиперчувствительности, но наблюдаемых у пациентов, принимающих абакавир, до конца не ясна. Являются ли эти нежелательные реакции следствием применения абакавира или широкого спектра других препаратов, одновременно назначаемых для лечения ВИЧ-инфекции, или они обусловлены самим заболеванием, до настоящего времени не установлено. Многие из приведенных ниже нежелательных реакций, связанных с приемом абакавира (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, утомляемость, сыпь), обычно наблюдаются при развитии реакции гиперчувствительности к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента для подтверждения развития реакции гиперчувствительности.
Если абакавир был отменен в связи с появлением вышеперечисленных симптомов и принято решение возобновить терапию абакавиром, то сделать это можно только под непосредственным медицинским наблюдением.
Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить реакцию гиперчувствительности к абакавиру. В таких случаях необходимо навсегда прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир.
Большинство приведенных ниже нежелательных реакций не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Данные клинических исследований
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - потеря аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея.
Общие расстройства: часто - лихорадка, сонливость, утомляемость.
В контролируемых клинических исследованиях было показано, что изменение лабораторных показателей при лечении абакавиром наблюдается нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получающих препарат.
Данные пострегистрационного наблюдения
Нарушения обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактат-ацидоз, накопление и/или перераспределение жировой ткани. Частота этой нежелательной реакции зависит от многих факторов, в том числе от антиретровирусных препаратов, используемых в комбинации с абакавиром.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: редко - панкреатит (причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко - полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Были зарегистрированы случаи лактатацидоза, иногда со смертельным исходом, как правило, связанного с выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при использовании аналогов нуклеозидов.
Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение молочных желез и дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»).
Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более вариабельными, и эти явления могут развиться через много месяцев после начала терапии.
Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, продвинутой стадией ВИЧ-инфекции или долговременным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гиперчувствительность
Реакция гиперчувствительности к абакавиру была определена как общая нежелательная реакция при лечении препаратами, содержащими абакавир. Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении.
Симптомы и признаки, встречающиеся не менее чем у 10% пациентов с реакцией гиперчувствительности, выделены жирным шрифтом.
Практически у всех пациентов с реакцией гиперчувствительности развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако подобные реакции могут протекать и без сыпи или лихорадки. Другие основные реакции включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость или недомогание.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, парестезия.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышениебиохимических показателей функции печени, гепатит, печеночнаянедостаточность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.
Общие расстройства: лихорадка, утомляемость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.
Возобновление приема препарата Абакавир-АВС после реакции гиперчувствительности к абакавиру приводит к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности обычно протекает более тяжело, чем первая, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. В редких случаях реакции также возникают при возобновлении терапии препаратом Абакавир-АВС после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов реакции гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Абакавир-АВС пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов реакции гиперчувствительности (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).
Подробную информацию о клиническом ведении случаев подозреваемой реакции гиперчувствительности к абакавиру см. в разделе «Особые указания».
Передозировка
В клинических исследованиях пациенты получали однократные дозы абакавира до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг. Сообщений о неожиданных побочных реакциях не было. Действие более высоких доз абакавира неизвестно.
Лечение: необходим контроль состояния пациента с целью выявления признаков интоксикации и при необходимости проводить симптоматическую терапию. Нет данных о возможности выведения абакавира с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.
Взаимодействие
Результаты исследований in vitro и данные об основных путях метаболизма абакавира свидетельствуют о низкой вероятности лекарственных взаимодействий с участием абакавира. Абакавир не угнетает процессы метаболизма с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.
В ходе исследований in vitro было установлено, что абакавир не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6. В ходе клинических исследований не было выявлено усиления печеночного метаболизма под действием препарата. Следовательно, маловероятно взаимодействие абакавира с ингибиторами протеазы ВИЧ и другими препаратами, метаболизирующимися с участием ферментов системы цитохрома Р450.
Клинические исследования не выявили клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином.
Применение абакавира одновременно с рифампицином, фенобарбиталом и фетоноином (индукторами уридин-5-дифосфат-глюкуронилтрансферазы) может привести к незначительному уменьшению концентрации абакавира в плазме.
Этанол. Этанол замедляет метаболизм абакавира. в результате чего AUC абакавира увеличивается приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти изменения можно считать клинически незначимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.
Метадон. В фармакокинетическом исследовании совместное назначение абакавира в дозе 600 мг 2 раза/сут и метадона приводило к снижению Сmaxабакавира на 35% и увеличению времени ее достижения на 1 ч. При этом под кривой «концентрация в плазме - время» не изменялась. Полагают, что эти данные не имеют клинического значения. В этом исследовании абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22 %. Для большинства пациентов эти изменения не являются клинически значимыми, однако иногда может потребоваться дальнейшее увеличение дозы метадона.
Ретиноиды. Ретиноиды (например, изотретиноин) инактивируются под воздействием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако специальных исследований не проводилось.
Рибавирин. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном назначении абакавира и рибавирина, так как возможно уменьшение концентрации фосфорилированных метаболитов рибавирина, что в свою очередь может привести к снижению эффективности лечения у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита С. получающих терапию пегилированным интерфероном и рибавирином.
Условия и сроки хранения
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
