Ноксафил

Производитель: Шеринг Плау (Бельгия)

РУ: лср-004329/07

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противогрибковое средство

АТХ: J02AC04 Posaconazole

EphMRA: J2A противогрибковые препараты системные

Форма выпуска: суспензия для приема внутрь

МНН: Позаконазол

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит Посаконазол (микронизированного) 40 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрия бензоат (E 211) натрия, кислота лимонная моногидрат, глицерин ксантановая камедь; глюкозы раствор титана диоксид (Е 171) ароматизатор вишневый искусственный; вода очищенная.

Фармакодинамика

механизм действия

Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, что катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. В результате Посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

микробиология

Было показано in vitro , что Посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus ( Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus ), грибы рода Candida ( Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor , Mucor и Rhizopus . Микробиологические данные свидетельствуют о том, что Посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus , однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность Посаконазол против этих возбудителей заболеваний.

резистентность

Были обнаружены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к Посаконазол. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP51.

предельные значения

Предельные значения минимальной угнетающего концентрации (MIC) для Посаконазол по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный - S; резистентный - R):

• ; Candida albicans : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
• ; Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
• ; Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследования комбинаций Посаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект.Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между полной концентрацией лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC / MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением для пациентов, инфицированных Aspergillus , было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. Разделы «Способ применения и дозы» по рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

клинический опыт

инвазивный аспергиллез

Оценивалось применения внутрь Посаконазол по 800 мг / день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицина B (в частности в липосомных рецептур) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученным из ретроспективного обзора медицинских записей. К внешней контрольной группы входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же заведении, и пациенты, которые получали Посаконазол.Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предшествующей терапии как в группе, получавшей Посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Как показано в таблице 3, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших Посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 3

Общая эффективность Посаконазол в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза сравнению со во внешней контрольной группе 

Суммарная эффективность терапии (подтверждено Микологическая)	Посаконазол		Внешняя контрольная группа
	45/107 (42%)		22/86 (26%)
Успех по видам
Aspergillus spp. 1	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

¹ Включая другие, менее распространенные или неизвестные виды.

фузариоз

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней и до 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, имевших непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазола, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз / мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней и до 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный  Fonsecaea pedrosoi , а четверо - мицетому, в основном вызванной грибами рода Madurella .

кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней и до 460 дней.

Лечение чувствительного к азолов орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствителен к азолов орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans , выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили Посаконазол или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и Посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровне клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 4.

Было показано, что Посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 4

Показатели клинической эффективности * по орофарингеального кандидоза   

клиническая эффективность	Посаконазол	флуконазол
Показатель клинической эффективности в день 14	91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Показатель клинической эффективности через 4 недели после окончания лечения	68,5% (98/143)	61,8% (84/136)

* Показатель клинической эффективности - это количество случаев, определенных как такие, где была клиническая ответ (излечения или улучшения), деленная на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированные контролируемые профилактические исследования были проведены среди пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированное двойное слепое исследование Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день) при участии реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина »(РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы + 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ было в 2 или 3 стадии обострения или мало хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для Посаконазол и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 было рандомизированное, слепым исследованием Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг дважды в день ) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенная лейкоза или МДС. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенная лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием (435/602 [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для Посаконазол и 25 дней для флуконазола / итраконазола.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. Таблицы 5 и 6, где показаны результаты обоих исследований). Среди пациентов, принимавших Посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus , по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 5

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций 

исследование	Посаконазол	Контрольная группа a	г. величина
Доля (%) пациентов с доказанной / возможной ИГИ
Период лечения b
1899 d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316 e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Установленный период c
1899 d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316 d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.

^a FLU / ITZ (1899) FLU (316).

^b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированные.

^e Все получили лечение.

Таблица 6

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

исследование	Посаконазол	Контрольная группа a
Доля (%) пациентов с доказанным / возможным аспергиллезом
Период лечения b
1899 d	2/304 (1)	20/298 (7)
316 e	3/291 (1)	17/288 (6)
Установленный период c
1899 d	4/304 (1)	26/298 (9)
316 d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - Посаконазол.

^a FLU / ITZ (1899) FLU (316).

^b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

^c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

^d Все рандомизированные.

^e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу Посаконазол (POS 49/304 (16%) против FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048). Исходя из оценки выживаемости по методу Каплана-Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше для тех пациентов, которые получали Посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS - 25%; FLU - 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).

дети

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу Посаконазол 800 мг / день. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичные показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу Посаконазол 600 мг / сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичный показателям для пациентов в возрасте ≥ 18.

В исследовании (03579) 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным (на 7 сутки приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500 нг / мл - 2,500 нг / мл).

оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, записывались в течение 12:00, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема Посаконазол (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным этапом.

Фармакокинетика

абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции Посаконазол (t _max ) равна 3 часам (после еды). Фармакокинетика Посаконазол является линейной после однократного и многократного приема до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличение концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы, больше чем 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, деля дневную дозу (800 мг) в четыре дозы по 200 мг в день, концентрация Посаконазол увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев

Абсорбция Посаконазол значительно увеличивалась, когда Посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира) по сравнению с таковым при приеме средства до еды, причем C _max и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. AUC Посаконазол росло в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~ 50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) по сравнению с приемом натощак.

распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом Объем распределения (1774 литра) и сильной связи с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации меняют ингибиторы фермента CYP450. С циркулирующих метаболитов большинство является конъюгатов с глюкуроновой кислотой Посаконазол с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют около 17% введенной меченой радиоизотопами дозы.

вывод

Посаконазол медленно выводится, имея период полувыведения (t _½ ) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения ¹⁴ C-Посаконазол радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем вывода с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (<0,2% меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика в особых категорий пациентов

Дети (<18 лет)

После применения 800 мг в день Посаконазол за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг / мл) были аналогичными концентрациям в 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг / мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации Посаконазол (Cav) у детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

В исследовании (03579) 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших Посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг / кг / сут, разделенной на 3 приема, показатели примерно 50% отвечали предварительно определенным (на 7 день приема значение средней равновесной концентрации Посаконазол в пределах 500 нг / мл - 2,500 нг / мл).

Пол

Фармакокинетика Посаконазол у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение C _max (26%) и AUC (29%) (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет).

Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности Посаконазол у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

раса

Наблюдалось небольшое снижение (на 16%) AUC и C _max Посаконазол у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности Посаконазол у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.

Нарушение функции почек

После однократного приема не было замечено влияния легкой и средней нарушений функции почек (n = 18 Cl _cr ≥ 20 мл / мин / 1,73 м ² ) на фармакокинетику Посаконазол, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с серьезными нарушениями функции почек (n = 6, Cl _cr <20 мл / мин / 1,73 м ² ) AUC Посаконазол значительно варьировала (коэффициент вариации (КВ)> 96%) по сравнению с других группами пациентов с нарушениями функции почек ( КВ <40%). Однако поскольку незначительное количество Посаконазол выводится почками, воздействия серьезных нарушений функции почек на фармакокинетику Посаконазол не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг Посаконазол у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза выше по сравнению с соответствующими значениями у пациентов из контрольной группы, которые не имели нарушений функций печени. Концентрации несвязанной вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большого роста концентрации несвязанного Посаконазол, чем зарегистрировано 60% увеличение общего AUC. Период полувыведения (t _½ ) удлинился из примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с легкой до серьезной печеночной недостаточностью не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.

Показания

Препарат Ноксафил ^®   назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых

• инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазола или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• фузариозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
• хромобластомикозу и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола;
• Кокцидиоидомикоз у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазола или флуконазола или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;
• орофарингеального кандидоза: в качестве терапии первой линии у пациентов с пониженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Устойчивость определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее 7 дней предыдущего приема эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафил ^® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

• пациенты, которые получают химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенная лейкоза или МДС, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;
• реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и в которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Ноксафил ^® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей старше 13 лет. Которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например у пациентов с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к Посаконазол или любого другого компонента препарата.
• Одновременное применение:
• субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрина или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко - желудочковой тахикардии torsades de pointes ;
• алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма)
• ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, симвастатином, ловастатином и аторвастатина.

Способ применения и дозы

Применять взрослым и детям старше 13 лет внутрь во время еды или 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть.

Рекомендуемые дозы согласно показаниям Таблица 1

показания	Доза и продолжительность лечения
Резистентные инвазивные грибковые инфекции / пациенты с непереносимостью других лекарственных средств	200 мг (5 мл) четыре раза в день. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) два раза в день во время еды или приема жидких нутрицевтиков или непосредственно после этого. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение.
орофарингеальный кандидоз	200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Препарат Ноксафил ® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций	200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Препарат Ноксафил ® следует принимать во время или непосредственно после еды или приема жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Длительность терапии определяют, исходя из успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенная лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Ноксафил ®  следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 500 клеток в 1 мм 3 .

Увеличение дозы препарата Ноксафил ^® в более 800 мг в сутки, не приводит к повышению эффективности лечения.

При нарушении функции почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей Посаконазол, поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Применение при нарушениях функции печени.

Имеется небольшое количество данных о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническую печеночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику Посаконазол, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дает оснований считать необходимым коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории.

Данные по дозировке детям ограничены (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Предостережения, контроль терапии

Применение в период беременности или кормления грудью

беременность

Недостаточно информации по применению Посаконазол беременным. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для матери не превышает риска для плода.

кормление грудью

Посаконазол выводится в молоко кормящих крыс. Экскреция Посаконазол в грудное молоко не изучалось. С начала лечения Посаконазол кормления грудью следует прекратить.

фертильность

Клинического опыта изучения влияния Посаконазол на фертильность человека нет.

Эффективность и безопасность применения препарата у детей в возрасте до 13 лет не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории. Данные по дозировке детям ограничены (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между Посаконазол и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует соблюдать осторожность при применении Посаконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов.

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований наблюдались редкие реакции со стороны печени (например слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и / или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и лишь в редких случаях было необходимо прекращения лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении Посаконазол. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и вероятность того, что у этих пациентов уровне Посаконазол в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печени. Пациенты, у которых выявляют отклонения функции печени во время лечения Ноксафил ^® , требуют регулярного мониторинга для предупреждения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функции печени (в том числе функции печени и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения Ноксафил ^® следует принимать тогда, когда клинические признаки и симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Однако не следует применять Посаконазол вместе с препаратами, которые удлиняют интервал QT и / или являются субстратами CYP3A4.

Следует соблюдать осторожность при применении Ноксафил ^®  пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
• при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;
• при синусовой брадикардии
• при диагностированной симптоматической аритмии
• при одновременном применении лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии Посаконазол.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных о таковой у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать по поводу возможной активизации грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинам (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин. Концентрации Посаконазол могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их применения с Посаконазол, если польза для пациента не превышает риск.

токсичность винкристина

Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая Посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответствующей секреции АДГ и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, включая винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая Посаконазол, рекомендуется держать в резерве только для тех пациентов, для которых не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию Посаконазол на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Побочные эффекты

Безопасность Посаконазол оценивалась с участием> 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту послерегистрационного применения. Частыми побочными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлены в таблице 2.

Побочные эффекты распределены по частоте проявлений: часто (от> 1/100 до <1/10); нечасто (от> 1/1000 до <1/100); редко (от> 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 2

Классы систем органов	Побочные реакции и их частота
Со стороны крови и лимфатической системы
	Часто нейтропения
	Нечасто тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия
	Редко гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии
Со стороны иммунной системы
	Нечасто аллергические реакции
	Редко реакции гиперчувствительности
Со стороны эндокринной системы
	Редко недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина
Со стороны метаболизма и питания
	Часто дисбаланс электролитов, анорексия
	Нечасто гипергликемия
Со стороны психики
	Редко психические расстройства, депрессия
	Неизвестно: спутанность сознания
Со стороны нервной системы
	Часто парестезии, головокружение, сонливость, головная боль
	Нечасто судороги, нейропатия, гипестезия, тремор
	Редко: нарушение мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания
Со стороны органов зрения
	Нечасто затуманивание зрения
	Редко диплопия, скотома
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата
	Редко: нарушение слуха
Со стороны сердца
	Нечасто синдром удлинения интервала QT, изменение ЭКГ, сердцебиение
	Редко желудочковая тахикардия torsade de pointes , желудочная тахикардия, дыхательной-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть
Со стороны сосудов
	Нечасто: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия
	Редко тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен
Сбоку дыхательной системы	Нечасто кашель, носовое кровотечение, икота, плевральная боль
	Редко легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмониты
Со стороны пищеварительного тракта
	Часто тошнота, рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм
	Нечасто панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс
	Редко кишечные кровотечения, кишечная непроходимость
Со стороны пищеварительной системы *
	Часто: повышение АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ
	Нечасто повреждения гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия
	Редко печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
	Часто высыпания
	Нечасто: образование язв во рту, алопеция
	Редко синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания
Со стороны костно-мышечной системы
	Нечасто боль в спине, боль в конечностях
Со стороны мочевыделительной системы
	Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина
	Редко почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы
	Нечасто: нарушение менструального цикла
	Редко боль в молочных железах
Организм в целом
	Часто: повышение температуры тела, слабость, усталость
	Нечасто отек, боль, озноб, недомогание
	Редко отек языка и лица
лабораторные показатели
	Нечасто изменены уровне лекарственных средств

* Во время послерегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы до 1600 мг / сут, не было выявлено побочных эффектов, отличных от тех, что были обнаружены у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка было зарегистрировано у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке Посаконазол. Терапия поддерживающая.

Взаимодействие

Эффект других лекарственных средств на фармакокинетику Посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для вывода р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию Посаконазол в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал С _max (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под кривой концентрация-время) Посаконазол на 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина или похожих индукторов (например рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал С _max и AUC Посаконазол на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Фозампренавир . Сочетание фозампренавиру с Посаконазол может привести к снижению концентрации Посаконазол в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавиру (700 мг 2 раза в сутки x 10 дней) снижают С _max и AUC Посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, позже 400 мг 2 раза в сутки x 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние Посаконазол на уровне фозампренавиру в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал С _max и AUC Посаконазол на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и фенитоина или похожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н ₂ рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал С _max и AUC Посаконазол (200 мг / сут) на 39%. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и циметидина.

Прием 400 мг Посаконазол с эзомепразолом (40 мг в день) уменьшает средние значения C _max и AUC на 46% и 32% соответственно по сравнению с применением только 400 мг Посаконазол. Одновременного приема Посаконазол и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда . Абсорбция Посаконазол значительно увеличивается при приеме с пищей.

Алкоголь . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Растительные лекарственные средства . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Курение . Данных о взаимодействии с Посаконазол нет.

Влияние Посаконазол на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием Посаконазол и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный далее. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме Посаконазол и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если Посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются внутрь и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными эффектами, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 и / или нежелательными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокое содержание Посаконазол по сравнению с таковым у больных, принимающих такие же дозы. Влияние Посаконазол на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, принимающих различные дозы Посаконазол. Влияние одновременного приема Посаконазол на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть различным в разное время у одного пациента, если только Посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, так как пища влияет на всасывание Посаконазол.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4) .

Одновременный прием Посаконазол и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QT и, в отдельных случаях, желудочковой тахикардии  torsades de pointes .

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме, что может привести эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и Посаконазол противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 (например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить при лечении Посаконазол, поскольку их повышенные уровни могут привести к рабдомиолиза.

Алкалоиды барвинка.

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами для фермента CYP3A4. Соединенное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая Посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому среди пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая Посаконазол, рекомендуется держать в резерве только для тех пациентов, для которых не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. «Особенности применения»).

Рифабутин. Посаконазол повышал С _max и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения Посаконазол и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало С _max и AUC сиролимуса (разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза соответственно. Одновременный прием Посаконазол и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения Посаконазол, а позже необходим регулярный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения Посаконазол, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется во время одновременного приема с Посаконазол. Как результат, остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазоном, могут привести к субтерапевтической уровней. Поэтому следует стремиться к остаточных концентраций, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, Посаконазол в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышал концентрацию циклоспорина в крови, что требовало снижения дозы последнего. Перед началом применения Посаконазол пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить (например, до 3/4 фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал С _max и AUC такролимуса (разовая доза - 0,05 мг / кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовала госпитализации и / или отмены Посаконазол. Перед началом применения Посаконазол пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). Во время лечения Посаконазол и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, существует вероятность того, что Посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение Посаконазол (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С _max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза соответственно. В меньшей степени применения Посаконазол у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало С _max и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Добавление Посаконазол к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты изофермента CYP3A4 - вместе с Посаконазол для своевременного выявления возможных побочных и / или токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, которые метаболизируются с помощью CYP3A4 . В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, Посаконазол (200 мг один раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние (AUC) мидазолама, введенного (0,05 мг / кг), на 83%. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз Посаконазол (200 мг дважды в день в течение 7 дней) увеличивали C _max и AUC мидазолама, введенного (0,4 мг однократно), в среднем в 1,3 и 4, 6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; Посаконазол 400 мг дважды в день в течение 7 дней увеличивал C _max и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы Посаконазол увеличивали C _max и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократно внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, Посаконазол, принятый внутрь (200 мг или 400 мг), продлевал средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, при одновременном применении с Посаконазол.

Блокаторы кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с Посаконазол рекомендуется частый мониторинг побочных и / или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости - коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому Посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с Посаконазол и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. В некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и Посаконазол отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и Посаконазол.

Условия и сроки хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.
Срок годности 2 года.