Невирапин-тл
Состав
действующее вещество: nevirapine,
1 таблетка содержит невирапина 200 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, лактоза, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Фармакодинамика
Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека первого типа. Соединяясь с обратной транскриптазой, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфат. Не угнетает реверсивную транскриптазы ВИЧ-2 и человеческие альфа, бета, гамма или сигма ДНК-полимеразы. В сочетании с зидовудином уменьшает количество вирусов в сыворотке крови и увеличивает количество CD 4 клеток. При одновременном приеме с зидовудином увеличивает продолжительность времени до прогрессирования заболевания или летального исхода больных по сравнению с приемом только зидовудина. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов.
Фармакокинетика
- Всасывания. Невирапин после приема внутрь быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. Биодоступность в 12 здоровых взрослых после однократного приема препарата составляла 93 ± 9% для таблеток 50 мг и 91 ± 8% для суспензии для перорального приема. После однократного приема препарата в дозе 200 мг максимальная концентрация в плазме крови C max достигалась через 4:00 и составила 2 ± 0,4 мкг / мл (7,5 мкмоль). При курсовом применении препарата наблюдалось линейное увеличение максимальной концентрации в плазме крови C max невирапина в диапазоне доз 200-400 мг / сут.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не влияет на абсорбцию невирапина.
- Распределение препарата в организме. Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После введения здоровым взрослым предполагаемый объем распределения Vd составлял 1,21 ± 0,09 л / кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45% (± 5%) от концентрации в плазме крови.
При концентрации в плазме 1-10 мкг / мл связывается с белками плазмы на 60%.
Минимальный равновесное распределение Cssmin достигался при применении препарата в дозе 400 мг / сут и составила 4,5 ± 1,9 мкг / мл (17 ± 7мкмоль) (n = 242).
- Метаболизм и выведение из организма. Метаболизируется с помощью печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.
Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.
Было показано, что невирапин способен индуцировать микросомальные ферменты системы P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется примерно 1,5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 мг 2 раза / сут в течение 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного периода полувыведения T 1/2 с 45 часов при приеме препарата однократно до 25-30 часов при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 мг / сут.
- Фармакокинетика при клинических случаях. Фармакокинетические параметры не изменяются в зависимости от возраста (в интервале 19-68 лет) или этнической принадлежности. Объем распределения Vd у женщин несколько выше, чем у мужчин, но при приеме препарата однократно и многократно любых связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не было обнаружено.
При проведении фармакокинетических исследований у ВИЧ-1 инфицированных детей установлено, что площадь под фармакокинетической кривой AUC и максимальная концентрация в плазме крови Cmax повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась со временем.
Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. Период полувыведения T 1/2 после достижения равновесного распределения Css составил в среднем 25,9 ± 9,6 часа (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 месяцев).
При длительном применении период полувыведения T 1/2 в терминальную фазу меняется в зависимости от возраста и составляет в возрасте от 2 месяцев до 1 года - 32 часа, 1-4 лет - 21 час, 4-8 лет - 18 часов, старше 8 лет - 28 часов.
Показания
Лечение ВИЧ-1-инфицированных (в комбинации с другими антиретровирусными средствами).
Для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку у беременных женщин, которые не принимают противоретровирусной терапии во время родов, а также в виде однократного приема дозы для ребенка после рождения.
Противопоказания
Клинически достоверная гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ этого препарата.
Тяжелая дисфункция печени (по классификации Чайлд-Пью класса C) или применения тем пациентам, кто прошел предварительное лечение с целью стабилизации уровня АСТ или АЛТ, большего в 5 раз выше верхней границы нормы (далее - ВМН), к стабильного уровня, когда АСТ / АЛТ были ниже 5х ВМН.
Не следует повторно назначать пациентам, которым ранее пришлось прекратить прием препарата за тяжелой формой сыпи, а также из-за сыпь, сопровождавшегося симптомами, свидетельствующими о генерализации процесса или гиперчувствительность, через клинические проявления гепатита, вызвал невирапин.
Не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее уровни АСТ или АЛТ превышали верхнюю границу нормы в 5 раз во время терапии невирапином, а также тем, у кого раньше из-за повторного назначения невирапина возникли отклонения в функции печени (см. Раздел «Особенности применения») .
При редких наследственных состояниях, через которые возможна непереносимость вспомогательного вещества препарата (см. Раздел «Особенности применения»), препарат противопоказан.
Растительные препараты, содержащие зверобой (hypericum perforatum), не следует применять во время приема невирапина из-за риска снижения концентрации в плазме крови и уменьшение клинического эффекта невирапина (также см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения и дозы
Взрослые. Рекомендуемая доза невирапина - 1 таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дней (следует придерживаться такого начального периода, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту появления сыпи), после чего принимают 1 таблетку 200 мг 2 раза в сутки в сочетании по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными средствами. При сопутствующей терапии следует придерживаться рекомендованного производителем дозировки лекарств и осуществлять контроль при их применении.
Дети. Полная суточная доза для любого пациента не должна превышать 400 мг. Таблетки невирапина детям можно применять в случаях, когда разовая доза составляет 100 мг или 200 мг. Дозу невирапина для детей можно определить или по площади поверхности тела (BSA), или по весу следующим образом: с помощью BSA с использованием формулы Мостелера рекомендована пероральная доза для детей разного возраста составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 150 мг / м 2 2 раза в сутки.
Формула Мостелера: BSA (г. 2 ) =
Рекомендуемая таким образом пероральная доза для детей до 8 лет - 4 мг / кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, после чего следует принимать 7 мг / кг 2 раза в сутки. Детям 8 лет и старше рекомендуемая доза невирапина 4 мг / кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем - 4 мг / кг 2 раза в сутки.
Общие замечания: пациентов следует сообщить о необходимости ежедневного применения невирапина так, как было назначено врачом. Если прием был пропущен, следующую дозу не следует удваивать, но ее надо принять как можно быстрее.
Прежде чем назначать терапию невирапином, а также с соответствующими интервалами в течение терапии следует делать биохимические анализы, включая определение показателей функции печени (см. Раздел «Особенности применения»). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки должен длиться не дольше 28 дней, после чего следует перейти на альтернативный режим.
Пациентам, у которых в течение 14-дневного начального периода приема суточной дозы в 200 мг появилась сыпь, нельзя повышать дозу, пока он не пройдет (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты, прекратившие прием невирапина более чем на 7 дней, должны снова начать прием препарата в рекомендованных дозах с двухнедельным периодом применения.
Предотвращение передачи ВИЧ от матери к ребенку: рекомендуется такой режим дозирования для беременных женщин и их новорожденных:
Мать : однократная доза 200 мг как можно раньше в начале родов.
Младенец : одноразовая доза суспензии невирапина для внутреннего применения 2 мг / кг перорально в течение 72 часов после рождения. Если мать приняла дозу невирапина менее чем за 2:00 до родов, грудному следует назначить однократную дозу невирапина 2 мг / кг сразу после рождения и повторную дозу 2 мг / кг в течение 24-72 часов после получения первой дозы.
Предостережения, контроль терапии
Применение в период беременности или кормления грудью
Невирапин следует применять в период беременности, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Согласно рекомендации, ВИЧ-инфицированным матерям нельзя кормить грудью детей, чтобы избежать риска послеродовой передачи ВИЧ, даже если матери получают невирапин.
дети
Решение о применении таблеток невирапина детям принимает врач, учитывая возможность дозирования препарата.
Особенности применения.
В течение 8 недель после начала лечения рекомендуется проводить текущий контроль показателей функционального состояния печени.
Препарат не излечивает ВИЧ-1 инфекции; у пациентов могут отмечаться заболевания, связанные с прогрессированием ВИЧ-1 инфекции, в т.ч. инфекции, вызываемые условно патогенной флорой.
Не снижает риск заражения других лиц ВИЧ-1 при половом контакте или при попадании вируса в кровь.
Пациентам необходимо сообщить, что главным симптомом токсического действия является появление сыпи, и также следует предупредить их о недопустимости увеличения дозы до момента полного исчезновения сыпи.
Необходим ежедневный прием; если прием очередной дозы пропущен, необходимо принять следующую дозу как можно скорее. Однако, если прием очередной дозы был пропущен, следующую дозу удваивать нельзя.
Наибольший опыт применения невирапина полученный в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Подбор схемы лечения должен основываться на чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС.
Невирапин не следует применять в качестве монотерапии для лечения ВИЧ-инфекции или добавлять как единственный препарат к режиму терапии, который оказался неэффективным (быстрое развитие резистентности).
С целью предотвращения инфицирования ребенка ВИЧ-инфицированным матерям следует отказаться от кормления грудью, в т.ч. на фоне приема невирапина.
При выборе новых антиретровирусных лекарственных средств, которые предполагается применять в комбинации с невирапином, следует учитывать возможность развития перекрестной устойчивости. В случае отмены антиретровирусной терапии, которая содержит невирапин, необходимо иметь в виду его длительный T 1/2 (период полувыведения). Если одновременно прекращается применение антиретровирусных ЛС с более коротким, чем в невирапина, T 1/2 , то вследствие низкой концентрации невирапина, сохраняющийся в течение недели или более, может развиться устойчивость ВИЧ.
Первые 18 недель терапии невирапином имеют особое значение. В этот период необходимо тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) или тяжелой гепатита, печеночной недостаточности. Первые 6 недель терапии связаны с наибольшим риском реакций со стороны печени и кожи. У женщин и пациентов с относительно высоким числом CD4 + лимфоцитов риск побочных эффектов со стороны печени повышается. Если польза не превышает риск, то невирапин не следует назначать взрослым женщинам с числом CD4 + лимфоцитов более 250 / мкл и взрослым мужчинам с числом CD4 + лимфоцитов более 400 / мкл.
В некоторых случаях поражения печени может продолжаться и после отмены терапии.
У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные кожные реакции, представляющих угрозу для жизни, в т.ч. с летальным исходом синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром гиперчувствительности с сыпью, сопровождающиеся общими реакциями и поражением внутренних органов. Невирапин следует отменить в случае развития выраженной сыпи, в т.ч. такого, что сопровождается общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, артралгия, миалгия, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. Невирапин следует отменить и не назначать вновь любом пациенту в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также гепатита, эозинофилии, нейтропении и нарушений функции почек или другими признаками поражения внутренних органов.
Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности невирапина является сыпь. Лечение необходимо начинать с 200 мг 1 раз в день в течение первых 14 дней, поскольку установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев высыпания, связанная с приемом невирапина, возникает в первые 6 недель терапии, поэтому именно в этот период необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления реакций со стороны кожи. Пациенты, у которых сыпь проявилась в первые 14 дней приема, требующих повышенного внимания. Пациентов следует проинформировать о том, что в случае развития любого высыпания во время начального периода лечения дозу ЛС не следует повышать, пока сыпь не исчезнет, однако в дозе 200 мг невирапин применяют не более 28 дней, далее необходимо подобрать альтернативные методы терапии.
В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с применением невирапина, отмечали рабдомиолиз.
Показано, что одновременное применение преднизона (40 мг / день в течение первых 14 дней приема невирапина) не умаляет частоту возникновения сыпи, а, наоборот, может вызвать учащение реакций со стороны кожи в течение первых 6 недель терапии.
К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации по применению невирапина в дозе 200 мг в день в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных результатов реакций со стороны кожи возрастает в случае несвоевременного обращения за медицинской консультацией после возникновения симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержит невирапин.
У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезная или угрожающая жизни гепатотоксичность, включая фульминантной гепатит. Критическое значение имеют первые 18 недель лечения, в течение которых необходим тщательный контроль. Наибольший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 недель терапии. Риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль функции печени следует проводить в течение всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени является основным проявлением токсичности невирапина и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, требует немедленного обследования с проведением контроля функции печени.
При применении многократных доз невирапина с целью постконтактной профилактики лиц, не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявления гепатотоксичности, в т.ч. о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу утвержденных показаний для невирапина, и поэтому противопоказана.
Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, в т.ч. и при применении режимов, включающих невирапин, отмечается при исходном повышении активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы и / или при наличии гепатита В и / или С
Сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникают уже в первые недели терапии невирапином. Бессимптомное повышение активности ферментов печени описывается часто и не является абсолютным противопоказанием для применения невирапина. Бессимптомное повышение активности ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии.
Рекомендуется контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в первые 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться в течение всего периода лечения невирапином. Врачу и пациенту необходимо настороженно относиться к таким продромальных признаков или симптомов гепатита как анорексия, тошнота, желтуха, гипербилирубинемия, обесцвечивание стула, гепатомегалия или болезненность в области печени. Пациентам следует знать о необходимости обращаться в таких случаях за медицинской консультацией.
В случае повышения активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени во время регулярных обследований необходимо контролировать чаще. Невирапин нельзя назначать пациентам, у которых исходная активность ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до значения, менее чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы).
Если активность ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы во время лечения, невирапин следует немедленно отменить. Если активность ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям при отсутствии каких-либо клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомов, которые указывают на нарушение функции внутренних органов, применение невирапина может быть восстановлено (при необходимости). Решение об этом принимается в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное применение невирапина в начальной дозе 200 мг / сут (в течение 14 дней) с последующим ее повышением до 400 мг в сутки осуществляется в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин следует отменить до конца.
В случае развития гепатита, сопровождается такими клиническими проявлениями как анорексия, тошнота, рвота, желтуха и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин следует окончательно отменить. Невирапин нельзя повторно назначать пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
При применении невирапина в комбинации с другими антиретровирусными ЛС сообщалось о развитии таких нежелательных реакций как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с применением других антиретровирусных ЛС. Их возникновение можно ожидать при применении невирапина в комбинации с другими ЛС; связь этих реакций с применением невирапина низкий.
У пациентов, получающих невирапин или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому такие пациенты должны оставаться под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.
Несмотря на то, что установлена способность невирапина предотвращать передачи ВИЧ-1 от матери ребенку (у женщин, не получавших другие антиретровирусные лекарственные средства) для минимизации инфицирования плода, рекомендуется, по возможности, более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинации антиретровирусных ЛС.
Невирапин интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении невирапина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью). Невирапин не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайльд-Пью).
Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, что вспомогательная терапия невирапином с дополнительным введением дозы 200 мг после каждого сеанса диализа может способствовать компенсации влияния диализа на клиренс невирапина, поэтому при КК более 20 мл / мин изменение дозы невирапина не нужна.
У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве основного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрации. Кроме того, в случае применения во время терапии невирапином пероральных контрацептивов с целью гормональной регуляции необходим контроль терапевтических эффектов гормонального лечения.
У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительного иммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать (или усиливаться) воспалительная реакция на бессимптомно существующие или остаточные оппортунистические инфекции (ЦМВ ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii ), что приводит к тяжелым клинических состояний. В типичных случаях такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии.
Таблетки невирапина содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, например, с галактоземией, с лактозной недостаточностью саамов или с глюкозо-галактозы мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследования по способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
Побочные эффекты
Взрослые кроме высыпаний и отклонений в лабораторных показателях функции печени, наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с терапией невирапином, наблюдавшихся в течение всех клинических испытаний, были тошнота, усталость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгия. Изредка терапия невирапином может вызвать анемию или нейтропению. В редких случаях сообщалось о артралгию как об автономном заболевания у пациентов, получавших терапию, в схему которой входит невирапин.
Самыми серьезными побочными реакциями были синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелая печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризуется сыпью, который сопровождается как общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, так и висцеральными повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недель лечения является критическим периодом, который требует тщательного надзора.
Было сообщено о следующих побочных реакциях, возможно, связаны с применением невирапина. Указанная частота основывается на данных клинических испытаний.
Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства:
более 10% - очень часто;
1-10% - частые;
0,1-1% - нечастые;
0,01-0,1% - единичные;
менее 0,01% - редкие.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
редкие: гранулоцитопения, анемия.
Со стороны иммунной системы
частые аллергические реакции;
нечасто синдром гиперчувствительности (см. информацию ниже), анафилаксия.
неврологические расстройства
часто: головная боль.
Желудочно-кишечные расстройства
часто: тошнота
нечасто рвота, боль в животе
редкие: диарея.
Расстройства пищеварительной системы
часто: гепатит (1,2%), отклонения в лабораторных показателях функции печени (см. информацию ниже);
нечасто желтуха
редко: печеночная недостаточность / фульминантный гепатит (см. информацию ниже).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
часто: сыпь (9%);
редкие синдром Стивенса-Джонсона (0,3%), крапивница
редкие: токсический эпидермальный некролиз, отек Квинке.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
нечасто боль в мышцах (миалгия)
редко: боль в суставах (артралгия).
общие расстройства
нечасто усталость, лихорадка.
Кожа и подкожные ткани. Наиболее типичным клиническим проявлением токсичности невирапина является сыпь. Кожные реакции, угрожающие жизни, возникают с частотой примерно в 2%. К ним относятся синдром Стивенса-Джонсона (примерно в 0,3%) или реже - токсический эпидермальный некролиз, который возникает только в течение первых 6 недель терапии. Высыпания бывают или самостоятельными, или как составляющая синдрома гиперчувствительности, характеризуется сыпью, общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, так и висцеральными повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных последствиях синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдрома гиперчувствительности.
Высыпания обычно незначительные или умеренные, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксии, ангионевротический отек и крапивницу). В подавляющем большинстве случаев сыпи любой тяжести случается в течение первых 6 недель терапии.
Гепатобилиарные явления. Чаще всего в лабораторных анализах наблюдаются такие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печени, включая АЛТ, АСТ, гаммаглютамилтрансферазы, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего встречаются бессимптомные повышения уровня гаммаглютамилтрансферазы. Имеются сообщения о случаях заболевания желтухой. У пациентов, принимавших невирапин, наблюдались случаи заболевания гепатитом, развитие серьезной и жизненно опасной гепатотоксичности и фатального фулминантного гепатита. Риск развития гепатита среди пациентов, принимавших невирапин в течение года, был в 2 раза выше по сравнению с плацебо. Повышенные показатели АСТ или АЛТ и / или положительная серологическая реакция на гепатит В или С ассоциировались с большим риском развития печеночных побочных явлений в обеих группах - невирапина и в контрольной группе. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии невирапином был менее 2% среди пациентов с отрицательной пробой на гепатит В и / или С Первые 18 недель является критическим периодом, который требует тщательного надзора. Риск развития побочных явлений со стороны печени является крупнейшим в течение первых 6 недель терапии. Однако риск остается и после этого периода, поэтому в течение всего периода лечения следует продолжать с короткими интервалами тщательный надзор за состоянием пациента (см. Раздел «Особенности применения»). Клинические проявления гепатита могут быть изолированными или сочетаться с угревой и / или другими общими симптомами. Анализ результатов лабораторных показателей функции печени см. «Особенности применения».
Дети. Побочные действия, связанные с невирапином, которые чаще всего наблюдаются у детей, подобные тем, что и у взрослых, за исключением нейтропении, которая чаще всего наблюдается у детей. В постмаркетинговых наблюдениях анемия чаще возникала у детей.
Профилактика вертикальной передачи. Ни у матерей, ни у детей не возникало серьезных случаев сыпи или печеночных побочных реакций, которые имели бы отношение к приему невирапина.
Комплексная антиретровирусными терапия сопровождалась перераспределением жира (липодистрофией) у ВИЧ-пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальне накопления жира ( «бычий горб»).
Комбинированная антиретровирусными терапия приводила к метаболическим отклонений (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия).
При применении невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось также о следующих реакции: панкреатит, периферическая невралгия, тромбоцитопения.
Были описаны случаи гепаторенального синдрома.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной противоретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на асимптоматическая или остаточную оппортунистическую инфекцию.
В редких случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью и / или длительной комплексной антиретровирусными терапией.
Передозировка
У пациентов при передозировке невирапина в суточной дозе 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 дней отмечались отеки, узловатая эритема, усталость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, образование инфильтратов в легких, сыпь, головокружение, рвота, повышение уровня трансаминаз и уменьшение массы тела. После прекращения приема невирапина все явления исчезают.
Лечение. Антидот при передозировке невирапина неизвестен. При острой передозировке показано промывание желудка, искусственное вызывание рвоты, энтеросорбенты, высокая очистительная клизма; в тяжелых случаях - коррекция кислотно-щелочного равновесия и электролитов плазмы, форсированный диурез.
При хронической передозировке бывает достаточно отмены препарата для исчезновения симптомов отравления. Специфического антидота нет.
Взаимодействие
Является индуктором изоферментов CYP3A и потенциально фермента CYP2B6, максимальная индукция наблюдается в течение 2-4 недель после начала терапии. Может снижать концентрацию ЛС, подвергающихся метаболизма с участием данных изоферментов.
Прием пищи, антацидов и препаратов с щелочным буферным средой не влияет на абсорбцию невирапина.
При одновременном приеме с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозином 100-150 мг 2 раза в сутки, ламивудином 150 мг 2 раза в сутки, ставудином 30/40 мг 2 раза в сутки, тенофовиром 300 мг / сут, зидовудином 100-200 мг 3 раза в сутки, залцитабином 0,125-0,25 мг 3 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.
При одновременном применении с ингибитором протеазы индинавиром (по 800 мг 3 раза в сутки) следует решить вопрос об увеличении дозы индинавира до 1000 мг каждые 8:00, однако на данный момент нет данных для того, чтобы установить: будет краткосрочная или долгосрочная противовирусная активность индинавира 1000 мг каждые 8:00 вместе с 200 мг невирапина отличаться от индинавира 800 мг каждые 8:00 вместе с 200 мг невирапина. На данный момент индинавир, как правило, применяют сопутствующее с ингибиторами обратной транскриптазы.
Существуют ограниченные клинические данные о взаимодействии невирапина с индинавиром / ритонавиром.
Не рекомендуется одновременный прием со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом 600 мг / сут (кумуляции токсичности, отсутствие аддитивного эффекта, снижение AUC, Cmin и Cmax Эфавиренз), атазанавиром / ритонавиром 300-400 / 100 мг / сут (снижение AUC, Cmin и Cmax атазанавира и повышение AUC, Cmin и Cmax невирапина), фосампренавиру 1400 мг 2 раза в сутки (снижение AUC, Cmin и Cmax фосампренавиру, повышение AUC, Cmin и Cmax невирапина).
При одновременном приеме со следующими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: дарунавир / ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки, фосампренавиру / ритонавиром 700/100 мг 2 раза в сутки, нелфинавиром 750 мг 3 раза в сутки, ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки, саквинавиром / ритонавиром, типранавиром / ритонавиром 500/200 мг 2 раза в сутки, - коррекция режима дозирования не требуется.
При одновременном применении с лопинавир / ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки необходимо повысить их дозу до 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 раза в сутки; коррекция дозы невирапина не нужна. При одновременном применении с лопинавир / ритонавиром в виде раствора для приема внутрь детям дозу препарата повышают до 300/75 мг / м 2 одновременно с приемом пищи 2 раза в сутки, особенно у пациентов, у которых снижена чувствительность к лопинавира / ритонавира.
При одновременном приеме с ингибиторами слияния (енфувиртид, маравирок 300 мг в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.
При одновременном приеме с ингибиторами интегразы ВИЧ (ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки) коррекция режима дозирования не требуется.
Значительно снижает AUC, Cmin и Cmax кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) и повышает AUC и Cmax его метаболита - 14-гидроксикларитромицина; так как последний проявляет меньшую активность в отношении комплекса Mycobacterium avium-intracellulare, необходимо рассмотреть возможность перехода на азитромицин; дополнительно рекомендуется проводить контроль показателей функции печени.
Не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры рифабутина (150 мг в сутки или 300 мг в сутки), однако из-за высоких колебания концентрации последнего у разных лиц может отмечаться существенное повышение AUC, что требует осторожности при одновременном применении рифабутина и невирапина.
Одновременное применение с рифампицином (600 мг в сутки) не рекомендуется - значительное снижение AUC, Cmin и Cmax невирапина, рекомендуется переход на рифабутин.
Вследствие повышения AUC, Cmin и Cmax невирапина в 2 раза при одновременном применении с флуконазолом (200 мг в сутки) следует соблюдать осторожность.
При одновременном применении с итраконазолом (200 мг в сутки) может потребоваться увеличение дозы последнего.
Одновременный прием с кетоконазолом (400 мг в сутки) не рекомендуется (снижение AUC, Cmin и Cmax кетоконазола и повышения данных параметров в невирапина).
При одновременном применении с циметидином коррекция режима дозирования не требуется.
При одновременном применении с варфарином следует усилить контроль показателей свертывания крови.
При одновременном применении с медроксипрогестерона (депо-форма, 150 мг каждые 3 месяца) коррекция режима дозирования не требуется.
При одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,035 мг) или норэтистерон (1 мг), следует использовать дополнительные методы контрацепции; исследования с другими оральными контрацептивами не проводились.
При одновременном применении с метадоном следует иметь в виду возможность развития синдрома «отмены», где может возникнуть необходимость в коррекции дозы метадона.
Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой продырявленный, противопоказано.
Кетоконазол и эритромицин значительно ингибируют образование гидроксилированных метаболитов невирапина.
Условия и сроки хранения
Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 в С.
Срок годности 2 года.
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
