Митоксантрон

Производитель: ВАЛЕАНТ (Россия)

РУ: п n013628/01

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - антиметаболит

АТХ: L01DB07 Mitoxantrone

EphMRA: L1D противоопухолевые антибиотики

Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для внутривенного и внутриплеврального введения

МНН: Митоксантрон

Тип: Лекарственное средство

Состав

действующее вещество: митоксантрон (mitoxantrone)

1 мл концентрата содержит 2 мг митоксантрона (в виде митоксантрона гидрохлорида)

вспомогательные вещества: кислота уксусная, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Фармакодинамика

Митоксантрон (митоксантрона гидрохлорид) является синтетическим антрацендионами. Точный механизм действия митоксантрона, что разрушает опухоль, еще не вполне ясен. Подобно антрациклинов митоксантрон интеркалюе в дезоксирибонуклеиновой кислоты с последующим ее разрушением, что ведет к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. Митоксантрон тормозит синтез дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, имеет кластер-эффект и индуцирует аберрации с разрывами хромосом.

Фармакокинетика

После введения митоксантрон быстро выводится из плазмы крови и интенсивно распределяется по всем тканям организма (кроме ЦНС). Самые высокие его концентрации обнаруживаются в печени, легких и, с тенденцией к уменьшению - в сердце, щитовидной железе, селезенке, поджелудочной железе, в надпочечниках и почках.

Примерно 78% митоксантрона связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени. Митоксантрон выводится почечной и гепатобилиарной системами. Выводится из организма

с желчью (около 25%) и почками (6-11%, из которых 65% - в неизмененном виде). Терминальный период полувыведения из организма подвергается значительным индивидуальным колебаниям и составляет в среднем 215 часов (примерно 9 дней). Митоксантрон не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Показания

• Рак молочной железы;
• неходжкинская лимфма;
• острый нелимфобластный лейкоз,
• первичный рак печени,
• гормоно- резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Выраженное угнетение функции костного мозга.

Беременность и период кормления грудью.

Запрещается вводить митоксантрон интратекально и а.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Метастатическим раком молочной железы, неходжкинская лимфома, первичный рак печени.

Монотерапия . Рекомендованная начальная доза митоксантрона - 14 мг / м ² поверхности тела путем разового внутривенного введения. Повторные введения начальной дозы возможны с интервалом в 21 день в случае восстановления количества лейкоцитов и тромбоцитов до приемлемых уровней. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например, вследствие предыдущей химиотерапии или плохого общего состояния) рекомендуется снижать начальную дозу до 12 мг / м ²поверхности тела или ниже.

Последующие дозы и время их введения должны определяться в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. Митоксантрон нельзя вводить пациентам, у которых количество нейтрофилов и / или тромбоцитов меньше соответственно за 1500 / мм ³ и 25000 / мм ³ . В таблице 1 приведены рекомендации по коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из низкой количества лейкоцитов и тромбоцитов (которая обычно наблюдается примерно через 10 суток после введения препарата).

Таблица 1

Наименьший показатель уровня лейкоцитов и тромбоцитов (как правило, через 6-15 дней после аппликации)	Период восстановления показателей картины крови к нормальным границ	Рекомендуемые дозы
Более 1,5 × 10 9 / л лейкоцитов и более 50 × 10 9 / л тромбоцитов	21 день или меньше	Назначают начальную дозу после восстановления гематологических показателей
Более 1,5 × 10 9 / л лейкоцитов и более 50 × 10 9 / л тромбоцитов	Более 21 дня	Ожидают восстановления картины крови, затем назначают начальную дозу, равную предыдущей
Менее 1,5 × 10 9 / л лейкоцитов или менее 50 × 10 9 / л тромбоцитов	Независимо от периода восстановления картины крови	Начальную дозу уменьшают на 2 мг / м 2 . Введение после восстановления гематологических показателей
Менее 1,0 × 10 9 / л лейкоцитов или менее 25 × 10 9 / л тромбоцитов	Независимо от периода восстановления картины крови	Начальную дозу уменьшают на 4 мг / м 2 . Введение после восстановления гематологических показателей

Комбинированная терапия . Митоксантрон может применяться как составная комбинированной терапии. При метастатическом раке молочной железы эффективны комбинации митоксантрона с циклофосфамидом и 5-фторурацилом или метотрексатом и митомицином С. Подробную информацию о доз и схем лечения можно найти в медицинской литературе.

При применении митоксантрона в сочетании с другими миелосупрессивными препаратами начальная доза должна быть снижена на 2-4 мг / м ² поверхности тела по сравнению с дозой при монотерапии. Последующие дозы определяются в зависимости от интенсивности и продолжительности угнетения функции костного мозга (см. Таблицу 1). 

Гормоно- резистентный рак предстательной железы с болевым синдромом.

Митоксантрон назначают в дозе 12 мг / м ² поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий с интервалами в 21 дней в сочетании с преднизолоном (10 мг перорально).

В таблицах 2 и 3 приведены рекомендации по коррекции доз митоксантрона при лечении гормоно-резистентного рака предстательной железы с болевым синдромом.

Таблица 2

Количество форменных элементов крови непосредственно перед следующим курсом лечения			Коррекция доз во время следующего курса лечения
лейкоциты	гранулоциты	тромбоциты
> 3 × 10 9 / л	и> 1,5 × 10 9 / л	и> 150 × 10 9 / л	Коррекция доз не требуется
<3 × 10 9 / л	или <1,5 × 10 9 / л	или <150 × 10 9 / л	Увеличение интервалов между курсами с инкрементом 1 неделю до восстановления количества форменных элементов крови.

Таблица 3

Самая низкая количество форменных элементов крови (через 10-14 дней после введения)		Коррекция доз во время следующего курса лечения
гранулоциты	тромбоциты
<0,5 × 10 9 / л	или <50 × 10 9 / л	Снижение дозы на 2 мг / м 2
> 1,0 × 10 9 / л	и> 100 × 10 9 / л	При минимальных токсических эффектах негематологического характера - увеличение дозы на 2 мг / м 2

Острый нелимфобластный лейкоз.

При начальном лечении у взрослых митоксантрон рекомендуется назначать 1 раз / сутки

в дозе 12 мг / м поверхности тела в течение пяти следующих дней. Анализ данных показал, что у пациентов с полными ремиссиями результат был достигнут уже после первого курса такой терапии.

Комбинированная терапия . При лечении острого нелимфобластного лейкоза митоксантрон чаще всего применяют в сочетании с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном ГНЛЛ, так и при рецидиве заболевания.

Пациентам, которые ранее не лечились, митоксантрон назначают в дозе 10-12 мг / м ² поверхности тела в 3 дня подряд в комбинации с цитарабином (100 мг / м ² внутривенно путем непрерывной инфузии 7 дней подряд). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще один курс индукционной терапии и курс консолидирующей терапии. Во время клинических исследований продолжительность курсов индукционной и консолидирующей терапии митоксантроном уменьшали до 2 суток, а продолжительность курсов лечения цитарабином - до 5 суток. В каждом случае решение о модификации стандартной схемы терапии должен принимать врач, исходя из состояния больного.

В случае рецидивов заболевания или неэффективности первичной традиционной химиотерапии может быть эффективной комбинация "митоксантрон + этопозид». Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия митоксантроном в сочетании с этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать выразительные угнетения функции костного мозга.

Дозы митоксантрона корректируют в зависимости от токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных особенностей пациентов.

В случае аномальных результатов печеночных тестов может оказаться необходимой коррекция дозы. Следует быть особенно осторожным при лечении пациентов с заболеваниями печени.

Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.

Подробная информация о доз и схем лечения приводится в специальной медицинской литературе.

Инструкция для приготовления раствора для внутривенного введения.

Препарат предназначен только для внутривенного применения. Перед применением Митоксантрон-Ланс должен быть разведен менее 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Разведенный раствор митоксантрона вводят в течение не менее 3 минут в струю свободной инфузии одного из указанных выше растворов. Разбавленный раствор должен быть использован сразу после приготовления.

Митоксантрон не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном растворе для инфузий.

В случае экстравазации введение следует немедленно прекратить и продолжить его в другую вену.

Учитывая отсутствие кожно-нарывного действия митоксантрона, риск тяжелых местных реакций при случайном паравенозные введении незначителен.

Предостережения, контроль терапии

Применение в период беременности или кормления грудью

Противопоказано применение митоксантрона во время беременности и в период кормления грудью. Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться надежными методами контрацепции в течение терапии митоксантроном и по меньшей мере в течение 6 месяцев после ее окончания.

дети

В педиатрической практике не применяется.

Особые меры безопасности

При манипуляциях с митоксантроном следует быть осторожным и соблюдать правила работы с цитостатиками. При отборе препарата флакон следует держать вертикально пробкой вверх, чтобы предотвратить сбору капель митоксантрона в пробке (это потенциально может вызвать распыление раствора). Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона.

При работе с митоксантроном, как и с другими цитотоксическими веществами, следует быть осторожным и пользоваться защитными перчатками, масками и комбинезонами.

Необходимо избегать попадания растворов митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место промывают большим количеством воды.

Беременные или женщины, планирующие забеременеть в ближайшее время, не должны работать с Митоксантроном-Ланс.

Рекомендуется нижеследующая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрона.

Готовят 50% водный раствор свежего концентрированного хлорной извести (с содержанием активного хлора примерно 10-13%). Можно использовать патентованные средства любых известных производителей, содержащих гипохлорит натрия или кальция. Раствором хлорной извести смачивают кусок ткани, абсорбирует влагу, и накладывают его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой окраски. Ткань, смоченную хлорной известью, убирают и заворачивают в сухую ткань. Участок промывают водой и протирают сухой тканью. Эти манипуляции следует выполнять в защитных перчатках, масках и комбинезонах.

Все вещи, находившиеся в контакте с раствором митоксантрона (шприцы, иглы, ткань и т.д.), следует считать токсичными отходами. Рекомендуется уничтожать такие отходы путем сожжения.

особенности применения

Специального отбора доз митоксантрона при нарушениях функции почек или печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Коррекцию дозы препарата или увеличение интервалов между введением отдельных доз всегда проводят в зависимости от общего состояния пациента и степени выраженности гематологических и негематологических побочных эффектов.

Сообщалось о вторичный острый миелогенная лейкоз у онкологических больных, леченных ингибиторами топоизомеразы II типа митоксантрона. Возникновение рефрактерного вторичного лейкоза чаще отмечалось при комбинировании ингибиторов топоизомеразы II с другими антинеопластическими средствами и / или радиотерапией, при интенсивном предыдущем лечении цитотоксическими медикаментами или при увеличении доз ингибиторов топоизомеразы.

До начала лечения, а также во время его проведения необходимо контролировать лабораторные параметры, в частности показатели активности ферментов печени.

При лечении митоксантроном и в течение 6 месяцев после его окончания пациентам репродуктивного возраста рекомендуется применять надежные контрацептивные средства.

В случае паравеннои инфильтрации применения препарата следует немедленно прекратить и найти

другую точку для его введения. До сих пор были описаны лишь отдельные случаи сильной местной реакции (некроз), обусловленные непреднамеренной паравенною инъекцией.

Митоксантрон является цитотоксическим препаратом, и лечение им должно осуществляться под наблюдением врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения.

В процессе лечения необходим регулярный мониторинг главных клинических, гематологических и биохимических показателей. Количество форменных элементов крови необходимо определять несколько раз в течение курса лечения. В зависимости от этих показателей соответствующим образом корректируют дозы препарата.

Митоксантрон следует с осторожностью назначать пациентам с угнетением функции костного мозга или с плохим общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови и обращать особое внимание на количество нейтрофилов. Миелосупрессия может быть более тяжелой и длительной у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у истощенных больных.

Были отмечены случаи функциональных изменений со стороны сердца, в частности развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов кардиологического характера отмечается у больных, ранее получавших лечение антрациклинами, получали средостения / торакальной лучевую терапию или в которых были кардиологические заболевания в анамнезе. Пациентам этих категорий рекомендуется назначать митоксантрон в полной дозе согласно типовой схеме, однако в таких случаях врач должен быть особенно внимательным и проводить тщательные регулярные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, которые ранее получили максимальные кумулятивные дозы антрациклинов.

Поскольку опыт длительного лечения митоксантроном ограничен, кардиологические обследования рекомендуется также проводить и при лечении пациентов без определенных факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг / м ² поверхности тела.

Тщательный мониторинг рекомендуется при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или плевральным выпотом.

Осторожность необходима при лечении пациентов с заболеваниями печени.

1 флакон Митоксантрона-Ланс 20 мг / 10 мл содержит 1,478 ммоль натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на контролируемой гипонатриевая диете.

Митоксантрон может окрашивать мочу в голубовато-зеленый цвет почти 24 часа после введения. Пациентов следует заранее предупреждать об этом явлении.

В редких случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватого окраса. Очень редко наблюдается обратимое голубое окрашивание склер.

При лечении митоксантроном лейкоза может иметь место гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Для предотвращения этого явления следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначать препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.

Системные инфекции должны быть пролечены непосредственно перед или в процессе терапии митоксантроном.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Через определенные нежелательные побочные реакции митоксантрон может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Поэтому на период лечения митоксантроном рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Побочные эффекты

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

Очень часто (> 10%) . Транзиторная лейкопения со снижением количества лейкоцитов до самого низкого уровня через 10-13 суток после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6% пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1% пациентов).

Часто (> 1% - <10%). Анемия.

Единичные (> 0,01% - <0,1%). Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).

Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и длительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или МДС.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто (> 1% - <10%). . Асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и транзиторные изменения ЭКГ при длительном лечении. Аритмия.

Редко (> 0,1% - <1%). . Сердечная недостаточность после длительного лечения (в 2,6% пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг / м ² поверхности тела).

Необходимо контролировать функцию сердца больных, получивших кумулятивные дозы митоксантрона более 160 мг / м ² поверхности тела.

Риск поражения сердца выше у пациентов, которые ранее лечились антрациклинами или другими кардиотоксическими онколитических препаратами, получавших лучевую терапию на область средостения участок или имели заболевания сердца в анамнезе. Зафиксированы случаи кардиомиопатии и анафилактических / анафилактоидных реакций (в частности, анафилактического шока).

Со стороны нервной системы.

Часто (> 1% - <10%) . Неспецифические нежелательные побочные эффекты неврологического характера, в частности сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, возбуждение, незначительная парестезия.

Со стороны зрения.

Отдельные случаи (<0,01%) . Обратимое голубое окрашивание склер, конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения.

Часто (> 1% - <10%) . Ринит.

Редко (> 0,1% - <1%) . Одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто (> 10%) . Слабая тошнота и рвота примерно у половины пациентов, стоматит, диарея, боль в области желудка, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений.

Редко (> 0,1% - <1%) . Желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко (> 0,1% - <1%) . Повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто (> 10%) . Алопеция I-II степени приблизительно у половины пациентов (тяжелая алопеция отмечается редко).

Редко (> 0,1% - <1%) . Преходящие изменения окраски кожи.

Единичные (> 0,01% - <0,1%) . Некроз в случае экстравазации. Флебит.

Высыпания, онихолизис, голубую окраску кожи и ногтей, дистрофия ногтей.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто (> 1% - <10%) . Изменения окраски мочи в течение 24 часов после введения препарата.

Редко (> 0,1% - <1%) . Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и содержания азота в плазме.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто (> 1% - <10%) .. аменорея.

Побочные эффекты общего и местные реакции.

Редко (> 0,1% - <1%) . Аллергические реакции (например сыпь, одышка, артериальная гипотензия), слабость, лихорадка.

Отдельные случаи (<0,01%) . Анафилактический шок.

Как при монотерапии митоксантроном, так и при комбинированной терапии отмечались отдельные случаи синдрома лизиса опухоли (который характеризуется гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гипокальциемией).

В случае экстравазации в месте введения могут наблюдаться эритема, отек, боль, жар и / или голубую окраску кожи. Экстравазация может вызвать некроз тканей, который требует хирургического обработки пораженного участка и трансплантации кожи. В местах инъекций также время развивается флебит.

Передозировка

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечаться токсические поражения системы кроветворения, желудочно-кишечного тракта, печени и почек. Были зафиксированы единичные летальные случаи в результате тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями при непреднамеренном разовом введении митоксантрона в дозах, превышающих рекомендуемые более чем в 10 раз. Специфического антидота митоксантрона не существует.

В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Митоксантрон экстенсивно связывается с тканями, поэтому маловероятно, что перитонеальный диализ или гемодиализ могут помочь в случае передозировки.

Взаимодействие

При проведении комбинированного лечения с применением других противоопухолевых средств необходимо учитывать усилению токсических воздействий препаратов, в частности повышенную миело- и кардиотоксическое действие.

При применении митоксантрона в сочетании с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичности митоксантрона и / или других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксического лекарственных средств (например, других антрациклинов) риск кардиотоксического эффектов возрастает.

Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами и / или лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или МДС.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Условия и сроки хранения

Хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте, при температуре от 10 ° С до 20 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 2 года.