Бивалос

Производитель: Сервье (Франция)
Владелец РУ: Сервье (Франция)
РУ: лс-000092
Отпуск из аптек: по рецепту
ФТГ: Остеопороза средство лечения
АТХ: M05BX03Strontium ranelate
EphMRA: M5B9прочие препараты, влияющие на минерализацию кости
Форма выпуска: порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
Тип: ЛС
Действующее вещество
Стронция ранелат
Состав
Фармакодинамика
Фармакокинетика
Показания
Противопоказания
Способ применения и дозы
Предостережения, контроль терапии
Побочные эффекты
Передозировка
Взаимодействие
Условия и сроки хранения

Состав

Одно саше содержит:

Активное вещество: стронция ранелата гидрат - 2632 мг в пересчете на стронция ранелат безводный - 2000 мг.

Вспомогательные вещества: аспартам 20 мг, мальтодекстрин 400 мг, маннитол 948 мг.

ОПИСАНИЕ 

Порошок от белого до бледно-желтого цвета.

При растворении порошка в воде образуется непрозрачная суспензия белого цвета.

Фармакодинамика

Остеопороз 

Механизм действия

В исследованиях in vitro стронция ранелат:

  • стимулирует образование кости, в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток;
  • уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В результате действия препарата баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости.

Активность стронция ранелата изучалась

в экспериментах с использованием различных доклинических моделей. В частности, в экспериментах на интактных крысах применение стронция ранелата приводило к увеличению трабекулярной массы кости, числа трабекул и их толщины, в результате чего улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека и экспериментальных животных, которым назначался препарат, стронция ранелат, в основном, абсорбировался на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещал кальций в этих кристаллах в новообразованной костной ткани. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллов костной

ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, проведенной после терапии стронция ранелатом в дозе 2 г в сутки длительностью до 60 месяцев в клинических исследованиях, неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенного поглощения рентгеновских лучей стронцием по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы обуславливают примерно — 50% прироста показателя МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос® в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения показателя МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос®.

В исследованиях, подтвердивших способность препарата Бивалос® уменьшать риск переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало в группе пациентов, получавших препарат Бивалос® по сравнению с исходным значением — для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для шейки бедренной кости на 2% в год; через 3 года увеличение показателя МПКТ составило 13-15 % и 5-6 %, соответственно, по, данным различных исследований.

Начиная с третьего месяца терапии и в течение 3 лет наблюдения, отмечалось повышение показателей биохимических

маркеров образования костной ткани (костной фракции щелочной фосфатазы и С-терминального пропептида проколлагена I типа) и снижение показателей маркеров резорбции костной ткани (поперечносвязанных С-терминального и N-терминального телопептидов в моче) по сравнению с плацебо.

Для стронция ранелата вторичным эффектом по отношению к основным фармакологическим свойствам является незначительное уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратиреоидного гормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей щелочной фосфатазы, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими эффектами.

Факторами риска постменопаузального остеопороза являются сниженная костная масса, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, курение в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу.

Одним из наиболее клинически значимых осложнений остеопороза является развитие переломов, при этом риск возникновения переломов возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузального остеопороза 

В ходе исследований с участием более 6,5 тысяч женщин в постменопаузе с документально подтвержденным остеопорозом изучалось действие препарата Бивалос® на предотвращение переломов.

Было показано, что применение препарата Бивалос® уменьшало относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 41% через 3 года терапии. Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Относительный риск переломов позвонков, сопровождавшихся клиническими проявлениями (определялись как переломы с развитием болевого синдрома и/или уменьшением роста пациентки не менее чем на 1 см), снижался на 38 %. Также терапия препаратом Бивалос® по сравнению с плацебо достоверно снижала число пациенток, рост которых уменьшился на 1 см и более. Благоприятное влияние препарата Бивалос® по сравнению с плацебо было продемонстрировано и при оценке качества жизни с помощью специальной шкалы QUALIOST® и общего восприятия состояния здоровья по общей шкале SF-36.

Подтверждена эффективность применения препарата Бивалос® в отношении снижения риска возникновения новых переломов позвонков, в том числе и у пациенток, не имевших в анамнезе переломов, связанных с остеопорозом.

При ретроспективном анализе было показано, что у пациенток с отсутствием в анамнезе переломов и показателем

МПКТ поясничных позвонков и/или шейки бедренной кости, свидетельствовавшим об остеопении, применение препарата Бивалос® в течение 3 лет снижало риск первого перелома позвонков на 72 %.

В группе пациенток с высоким риском переломов (значение Т-критерия МПКТ шейки бедренной кости в пределах ≤3 СО) в возрасте старше 74 лет приём препарата Бивалос® в течение 3 лет уменьшал риск переломов бедренной кости на 36% по сравнению с группой пациенток, получавших плацебо.

Лечение остеопороза у мужчин 

Эффективность применения препарата Бивалос® для лечения остеопороза у мужчин была продемонстрирована в ходе 2-х летнего клинического исследования с участием 243 пациентов с высоким риском возникновения переломов (средний возраст пациентов составил 72,7 лет, среднее значение Т-балла показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника -2,6; 28 % с переломами позвонков в анамнезе).

В ходе исследования пациенты получали кальций (1000 мг/сутки) и витамин D (800 МЕ/сутки).

Статистически значимое увеличение показателя МПКТ отмечалось через 6 месяцев после начала терапии (по сравнению с плацебо).

Через 12 месяцев терапии препаратом Бивалос® показано статистически значимое увеличение среднего показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (основной критерий эффективности 5,32 %;, р Статистически значимое увеличение показателя МПКТ шейки бедренной кости и индекса МПКТ бедренной кости (р < 0,001) отмечалось через 12 месяцев после начала терапии препаратом Бивалос®.

Остеоартроз 

Механизм действия

В исследованиях in vitro стронция ранелат:

  • стимулирует образование хрящевого матрикса, воздействуя на хондроциты человека (как нормальные, так и пораженные остеоартрозом) и замедляет резорбцию хрящевой ткани без стимуляции резорбции хряща.
  • оказывает положительный эффектна патофизиологию остеоартроза за счёт ингибирования синтеза ключевых факторов резорбции в остеобластах субхондральной кости.

In vivo продемонстрировано, что стронция ранелат подавляет развитие макроповреждений мыщелков бедра и верхней суставной большеберцовой кости, а также уменьшает выраженность синовита и склероза субхондральной кости. Полученные результаты демонстрируют положительное воздействие стронция ранелата как на суставной хрящ, так и на субхондральную кость.

В клинических исследованиях на фоне приёма стронция ранелата отмечено значимое снижение показателей биохимических маркеров деградации хряща (мочевые С-терминальные телопептиды коллагена II типа СТХ II) по сравнению с плацебо.

Лечение остеоартроза

У мужчин и женщин с клиническим первичным остеоартрозом коленного сустава продемонстрировано превосходство терапии стронцием ранелатом в дозе 1 г и 2 г/сутки по сравнению с плацебо в замедлении прогрессирования остеоартроза коленного сустава за 3-х летний период лечения.

В исследовании (SEKOIA) принимали участие 1683 пациента (средний возраст составил 63 года, 70% пациентов составили женщины, средний индекс массы тела 29,9 кг/м2). Продемонстрировано, достоверное замедление сужения суставной щели за 3 года на фоне приема стронция ранелата в дозе 2 г/сутки по сравнению с результатом, полученным в группе плацебо (среднее значение сужения суставной щели (основной критерий эффективности). Значение сужения суставной щели в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2 г/сутки, было па 26% меньше по сравнению с группой плацебо. Прием стронция ранелата в дозировке 2 г/сутки в течение 3-х лет обеспечивает 1 год защиты от дальнейшей потери хрящевой ткани (подтверждено рентгенологически).

Эффективность лечения подтверждена с первого года терапии.

Доля пациентов с клинически значимым прогрессированием поражения хряща была достоверно меньше на 23% в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2г/сутки, по сравнению с группой плацебо (р=0.012).

Относительный риск рентгенографического прогрессирования остеоартроза коленного сустава (определенного как сужение суставной щели ≥0.5 мм) и недостаточное уменьшение болевого синдрома в коленном суставе ( Отмеченное замедление сужения суставной щели коленного сустава на фоне приёма стронция ранелата в дозе 2г/сутки сопряжено с улучшением симптомов остеоартроза.

На фоне приёма стронция ранелата отмечено уменьшение болевого синдрома и улучшение всех показателей по шкале WOMAC по сравнению с плацебо (р=0.071). Было продемонстрировано достоверное улучшение по субшкале боли WOMAC в группе пациентов, получавших стронция ранелат 2г/сутки.

В соответствии с результатами исследования, полученными у пациентов с остеоартрозом коленного сустава, У пациентов с диагностированным сопутствующим остеоартрозом тазобедренного сустава улучшение структуры коленного сустава и его функции на фоне приёма стронция ранелата сопровождалось уменьшением болей, в тазобедренном суставе, вызванных остеоартрозом.

Фармакокинетика

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и одна молекула ранеловой кислоты (органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства).

Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, включая женщин пожилого возраста.

Абсорбция, распределение и связь ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы.

Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме животных и человека.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится из организма человека почками.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата составляет около 25% (19-27%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3-5 часов после разового приема 2 г препарата. Равновесная концентрация достигается через 2 недели терапии. Прием стронция ранелата вместе с пищей, пищевыми добавками и препаратами кальция уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с уровнем биодоступности при употреблении препарата через 3 часа после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи, препаратов и пищевых добавок кальция как до, так и после приёма препарата Бивалос®. Препараты и пищевые добавки витамина D не оказывают какого-либо влияния на абсорбцию стронция.

Распределение

Объем распределения стронция составляет примерно 1 л/кг. Связь стронция с белками плазмы человека низкая (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерение концентрации стронция в биоптатах подвздошной кости больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 месяцев), свидетельствует о том, что концентрация стронция в костной ткани достигает плато примерно через 3 года терапии. Данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Биотрансформация

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет ферменты системы цитохрома P450.

Элиминация

Элиминация стронция является время- и дозозависимой. Эффективный период полувыведения стронция составляет примерно 60 часов. Стронций выделяется почками и через желудочно-кишечный тракт. Плазменный клиренс стронция составляет примерно 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс — примерно 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике в этой целевой популяции свидетельствуют об отсутствии связи между возрастом и определяемым клиренсом стронция.

Пациенты с почечной недостаточностью

У больных с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30-70 мл/мин.) клиренс стронция уменьшается по мере снижения клиренса креатинина (примерно на 30% при значениях клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 70 мл/мин.), что приводит к возрастанию плазменной концентрации стронция. В клинических исследованиях у 85% больных клиренс креатинина составлял от 30 до 70 мл/мин, и у 6% — менее 30 мл/мин на момент включения, при этом среднее значение клиренса креатинина составляло около 50 мл/мин. Таким образом, коррекции дозы препарата у больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Тем не менее, учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать, чтo они не изменяются у этой группы пациентов.

Показания

Лечение остеопороз а у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и бедренной кости (в том числе перелома шейки бедра).

Лечение остеопороза у мужчин с целью снижения риска переломов.

Лечение остеоартроза коленного и тазобедренного суставов с целью замедления прогрессирования разрушения хряща.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к стронцию ранелату и/или любому другому из компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по применению).'

Пациенты с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) или с эпизодами ВТЭ в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.

Постоянная или временная иммобилизация (например, при соблюдении строгого постельного режима в послеоперационном периоде или по иной причине).

С осторожностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); у пациентов с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Бивалос® предназначен только для лечения женщин в постменопаузальном периоде.

Клинические данные по применению стронция ранелата в период беременности отсутствуют.

Не отмечалось воздействия препарата Бивалос® на репродуктивную функцию в исследованиях на животных.

В экспериментах на животных назначение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства.

В случае возникновения беременности на фоне приема препарата Бивалос® лечение должно, быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком. Препарат Бивалос® не должен, назначаться женщинам кормящим грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 2 г (содержимое одного саше) в сутки. В связи с хроническим характером заболевания, препарат Бивалос® предполагается принимать в течение длительного времени.

Препарат рекомендуется принимать перед сном. Можно принять горизонтальное положение сразу после приема препарата.

Препарат Бивалос® следует принимать в о виде суспензии, для получения которой порошок из саше необходимо размешать в 1/3-1 стакане воды (см. инструкцию далее).

Высыпать порошок из саше в стакан;

Добавить воду;

Перемешать до равномерного распределения порошка в воде.

Несмотря на то, что исследования продемонстрировали стабильность стронция ранелата в виде суспензии на протяжении 24 часов, суспензию рекомендуется употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с тем, что пища, препараты и пищевые добавки кальция, молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, необходимо принимать препарат в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 часа после еды, употребления молока, молочных продуктов, пищевых добавок или препаратов кальция (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия» и «Фармакокинетика»).

Пациентам с остеопорозом, принимающим Бивалос®, необходимо дополнительно назначать препараты и/или пищевые добавки кальция и витамина D при недостаточном поступлении этих веществ с пищей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Установлена эффективность и безопасность применения препарата Бивалос® у пациентов широкой возрастной группы. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) препарат Бивалос® следует назначать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Применение при печеночной недостаточности

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Применение у детей и подростков

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос® у детей и подростков до 18 лет не изучалась, в связи с чем, назначать препарат пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Предостережения, контроль терапии

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Пациенты с почечной недостаточностью 

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется контролировать функцию почек. При развитии тяжелой почечной недостаточности вопрос о продолжении лечения препаратом Бивалос® должен решаться в индивидуальном порядке.

Пациенты с ВТЭ

В клинических исследованиях было отмечено увеличение частоты развития ВТЭ, в том числе, тромбоэмболии легочной артерии (см. раздел «Побочное действие»). Причина этого явления на данный момент не установлена.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском развития ВТЭ.

При лечении пациентов старше 80 лет при повышении риска развития ВТЭ врачу рекомендуется провести повторную оценку необходимости продолжения лечения препаратом Бивалос®.

При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической операции. При появлении симптомов ВТЭ лечение препаратом Бивалос® должно быть немедленно прекращено.

Кожные реакции 

На фоне применения препарата Бивалос® были отмечены случаи развития тяжелых, жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах проявления кожных реакций. Максимальный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона отмечался в течение первых недель лечения, время от начала приема препарата Бивалос® до развития DRESS-синдрома, как правило, составляло 3-6 педель.

В случае выявления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, распространяющаяся кожная сыпь, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек) или DRESS-синдром (сыпь, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких) применение препарата Бивалос® должно быть немедленно прекращено.

Лучшие результаты в лечении описанных кожных реакций достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении применения любого вызывающего подозрения лекарственного препарата.

В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала глюкокортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене глюкокортикостероидов.

Пациентам, прекратившим прием препарата Бивалос® из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию препаратом Бивалос®.

Лабораторные тесты 

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче должны использоваться такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Вспомогательные ингредиенты 

Наличие в препарате Бивалос® вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией (редко встречающимся нарушением обмена веществ).

Побочные эффекты

Безопасность применения препарата Бивалос® изучалась в клинических исследованиях с участием приблизительно 10 000 пациентов.

Остеопороз

Безопасность препарата подтверждена в ходе проведения исследования с участием женщин с постменопаузальным остеопорозом, длительно принимавших (продолжительность лечения достигала 60 месяцев) стронция ранелат в дозе 2 г/сутки, средний возраст пациенток на момент включения в исследование составлял 75 лет, 23 % пациенток были в возрасте от 80 до 100 лет. Достоверных различий по характеру нежелательных явлений в группах пациенток моложе и старше 80 лет на момент включения в исследование отмечено не было.

Общая частота побочных реакций при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от таковой в группе пациенток, получавших плацебо, при этом побочные реакции препарата, как правило, были легкими и кратковременными. Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые, в основном, отмечались в начале терапии, и впоследствии частота этих побочных реакций достоверно не различалась в группах, получавших плацебо и стронция ранелата.

В клинических исследованиях было показано, что ежегодная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений в группе пациенток, получавших стронция ранелат, составила 0,7% в течение 5 лет наблюдения при относительном риске 1,4 (95% ДИ 1,0; 2,0) по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Остроартроз

Безопасность стронция ранелата подтверждена в ходе проведения клинического исследования с участием пациентов с первичным клиническим остеоартрозом коленного сустава, длительно принимавших (продолжительность лечения составила 36 месяцев) стронция ранелат в дозе 1 или 2 г/сутки. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составлял 63 года, 40% пациентов были в возрасте старше 65 лет.

Показано, что профиль безопасности препарата у пациентов с остеоартрозом аналогичен профилю безопасности препарата, отмеченному у пациентов с остеопорозом.

Далее приводится список побочных реакций, отмеченных в клинических исследованиях, связь которых с приемом стронция ранелата, по меньшей мере, нельзя исключить. Частота представлена по сравнению с группой плацебо в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1>1/1000, <1>1/10000, <1>

Со стороны нервной системы 

Часто: головная боль, нарушение сознания, потеря памяти

Нечасто: судороги

Со стороны кровеносной системы:

Часто: венозная тромбоэмболия

Со стороны желудочно-кишечного тракта 

Часто: тошнота, диарея, неоформленный стул

Со стороны кожи и подкожных тканей 

Часто: дерматит, экзема

Редко: DRESS-синдром (см. раздел «Особые указания»).

Очень редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особые указания»).

Лабораторные показатели

Часто: транзиторные острые подъемы концентрации мышечной фракции креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 3 раза превышавшие верхнюю границу нормы, отмечались с частотой 1,4% и 0,6% в группах пациенток, получавших стронция ранелат и плацебо, соответственно. В большинстве случаев концентрация КФК самостоятельно возвращалась к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос® без изменения терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты:

Со стороны желудочно-кишечного тракта 

Неустановленной частоты: рвота; боль в животе; поражение слизистой оболочки полости рта, в том числе стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта, метеоризм, запор, диспепсия, гастроэзофагиальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожных тканей 

Неустановленной частоты: кожные реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек (см. раздел «Особые указания»)

Алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани 

Неустановленной частоты: мышечный спазм, миалгия, боль в костях, артралгия и боль в конечностях.

Психические расстройства.

Неустановленной частоты: спутанность сознания, бессонница

Со стороны гепатобилиарной системы: 

Неустановленной частоты: повышение активности «печеночных» трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), гепатит 

Общие расстройства и симптомы:

Неустановленной частоты: периферические отеки, гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Со стороны органов дыхания: 

Неустановленной частоты: гиперреактивность бронхов.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: 

Неустановленной частоты: недостаточность костного мозга, эозинофилия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительность), лимфаденопатия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Передозировка

При изучении применения стронция ранелата в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе здоровых женщин в постменопаузе, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата

В случаях передозировки препарата в ходе клинических исследований (до 4 г в сутки при максимальной продолжительности 147 суток) клинически значимых побочных явлений не отмечалось.

С целью уменьшения абсорбции активного вещества в желудочно-кишечном тракте рекомендуется прием молока или антацидных препаратов.

В случае значительного превращения рекомендуемой дозы необходимо вызвать рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Взаимодействие

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70%. В этой связи, прием стронция ранелата и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 часов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что назначение гидроксидов алюминия и магния как за 2 часа до приема, так и одновременно с приемом стронция ранелата вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (уменьшение площади под кривой AUC на 20-25%), в то время как при назначении антацидного препарата через 2 часа после приема стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 часа после приема стронция ранелата. Однако на практике данная схема приема лекарств неудобна, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим, допускается одновременный прием антацидных препаратов и стронция ранелата.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне желудочно-кишечного тракта с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового рядов, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции этих антибиотиков. В связи с этим, не рекомендуется одновременно принимать указанные лекарственные средства. С целью предотвращения подобного взаимодействия, при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронцием ранелатом следует приостановить.

При комбинированном назначении стронция ранелата с пищевыми добавками или препаратами витамина D какого-либо взаимодействия установлено не было.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия или повышения уровня стронция ранелата в крови при сочетанном применении стронция ранелата со следующими лекарственными средствами: нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), анилидами (например, парацетамол), блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы, диуретиками, сердечными гликозидами (в том числе, дигоксином), органическими нитратами и другими вазодилататорами, применяемыми при заболеваниях сердца, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II, селективными бета-2 адреномиметиками, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, статинами, фибратами и производными бензодиазепина.

Условия и сроки хранения

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ 

Специальных условий хранения не требуется.

Хранить в недоступных для детей местах. Список Б.

СРОК ГОДНОСТИ 

3 года. Не применять по истечении срока годности.