Ластет

Производитель: Ниппон Кайяку Ко Лтд (Япония)

РУ: п n014897/02

Отпуск из аптек: по рецепту

ФТГ: Противоопухолевое средство - алкалоид

АТХ: L01CB01 Etoposide

EphMRA: L1C4 подофилотоксин противоопухолевый

Форма выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий

МНН: Этопозид

Тип: Лекарственное средство

Состав

1 ампула/флакон содержит

Ингредиенты Действующее вещество:	Количество в 1 ампуле/флаконе (5 мл)	Состав на 1 мл
Этопозид	100 мг	20 мг
Вспомогательные вещества:
Полисорбат-80	400 мг	80
Лимонная кислота	10 мг	2
Макрогол-400	3000 мг	600
Этанол	1515 мг	303

Описание:

Прозрачная слегка вязкая жидкость светло-желтого цвета.

Фармакодинамика

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина. Механизм действия связан с ингибированием топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G2 фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе. Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

Фармакокинетика

После внутривенного введения пиковая концентрация в плазме составляет 30 мкг/мл. Препарат обнаруживается в плевральной жидкости, ткани печени, селезенке, почках, миометрии. Этопозид проникает через плацентарный барьер. Значения концентрации этопозида в спинномозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Имеются данные о выделении препарата с грудным молоком. Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени период полувыведения в среднем составляет приблизительно 0,6 - 2 часа с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5,3 - 10,8 часа. У детей с нормальной функцией почек и печени период полувыведения этопозида составляет в среднем в начальной фазе 0,6 - 1,4 часа и в завершающей фазе - 3 - 5,8 часа.

Этопозид выводится почками в виде неизмененного вещества (29%) и метаболитов (около 15%) в течение 48-72 часов. 2-16% выделяется через кишечник.

Показания

Основными показаниями к применению этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам;
• Выраженная миелосупрессия (количество нейтрофиллов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• Выраженные нарушения функции печени и почек;
• Острые инфекции;
• Беременность и период кормления грудью.

С осторожностью:

Гипоальбуминемия (возможно повышение риска токсического действия этопозида), почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, алкоголизм, эпилепсия, пожилые пациенты, детский возраст (т.к. в состав препарата входит этанол).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Противопоказан при беременности и период кормления грудью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения таких побочных эффектов, как тошнота, низкое артериальное давление, сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от используемой схемы химиотерапии.

Внутривенно этопозид вводится в течение 30-60 минут, при этом доза этопозида обычно составляет 50-100 мг/м в течение 4-5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели. Также часто применяется режим введения этопозида через день по 100-125 мг/м² в 1-й, 3-й и 5-й дни. При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед внутривенным введением этопозид разбавляют 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до конечной концентрации 0,2-0,4 мг/мл. Полученный раствор должен быть использован сразу после приготовления. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с pH > 8.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-50 мл/мин) дозу этопозида следует снизить на 25 %. При клиренсе креатинина <15 мл/мин данные по применению этопозида отсутствуют.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

Предостережения, контроль терапии

Особые указания:

• Этопозид следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.
• При работе с этопозидом следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.
• Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами лечения, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм3 терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.
• При возникновении анафилактических реакций прием этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами на фоне инфузионной терапии.
• При возникновении экстравазации следует немедленно прекратить инъекцию и оставшуюся порцию ввести в другую вену. Введение прекращают, как только появляется ощущение жжения. Вокруг пораженного места проводят подкожные инъекции гидрокортизона и накладывают 1% гидрокортизоновую мазь (до тех пор, пока не исчезнет эритема) под сухую повязку на 24 часа.
• Больным с печеночной или почечной недостаточностью необходима коррекция режима дозирования и регулярный контроль функции почек и печени.
• Мужчины и женщины, получающие терапию этопозидом, должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения этопозидом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Ластет;
• Во время лечения повышается риск возникновения инфекционных заболеваний и кровотечений. Больных следует предупредить о возможности тошноты и об обратимости облысения, возникающего в результате терапии.
• Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с подлейкозной фазой, так и без нее.

Перед использованием следует визуально оценить раствор на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Раствор Ластета для внутривенного введения в качестве наполнителя содержит этиловый спирт, что может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для детей.

Побочные эффекты

Со стороны системы кроветворения: Снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением этопозида. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже; максимальное снижение тромбоцитов наблюдается на 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20-й день после введения стандартной дозы. Может наблюдаться анемия.

Со стороны пищеварительной системы: Тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно, эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Для контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия, запор, дисгевзия, легкая временная гипербилирубинемия и повышение активности "печеночных" трансаминаз. Чаще всего это происходит при превышении рекомендуемых доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: При быстром внутривенном введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение артериального давления, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения этопозида скорость введения следует уменьшить. Редко наблюдались случаи возникновения аритмии.

Аллергические реакции: Симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение артериального давления.

Со стороны кожных покровов: Обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Прочие: Изредка отмечаются периферическая нейропатия, сонливость, повышенная утомляемость, металлический привкус во рту, мукозит, интерстициальный пневмонит / фиброз легких, кожная сыпь, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса- Джонсона), лихорадка, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, "приливы". При попадании препарата под кожу - выраженное местнораздражающее действие, флебит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), неврит зрительного нерва.

Местные реакции: Флебит, при попадании препарата на кожу - выраженное местнораздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Передозировка

Симптомы: случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основными проявлениями передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и пищеварительной системы.

Лечение: симптоматическая терапия. Специфический антидот не известен.

Взаимодействие

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

При совместном применении с циклоспорином период полувыведения этопозида увеличивается в два раза.

Этопозид также усиливает действие пероральных антикоагулянтов.

Установлено взаимное усиление терапевтического эффекта между этопозидом и рядом цитостатических средств (например, метотрексатом и цисплатином). Этопозид усиливает цитотоксический и миелосупрессивный эффект других лекарственных средств.

Фенилбутазон, салицилат натрия и салициловая кислота могут влиять на связывание этопозида с белками крови.

Экспериментально также была продемонстрирована перекрестная резистентность между антрациклином и этопозидом.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Препарат фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения pH, а также есть риск образования осадка при растворении в буферных растворах с pH >8.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца после завершения терапии.

Этопозид усиливает (взаимно) токсичность иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамид, фторурацил, винбластин, доксорубицин и др.).

Условия и сроки хранения

Условия хранения:

Хранить при температуре от 5 до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечению срока годности.