Современные возможности профилактики рака молочной железы

Золотой стандарт маммографии

Скрининг и профилактика рака молочной железы (РМЖ) широко освещаются в медицинской литературе, являясь отдель­ными и весьма актуальными медицинскими направлениями. Под скринингом в медицине подразумевают массовое обследование населения с целью выявления лиц с определенной болезнью. Иногда применяется и более широкое определение, охватывающее также обнаружение пациентов с предрасположенностью к некой патологии.

Золотым стандартом маммографического скрининга является обнаружение опухоли до 1 см в диаметре. Именно при таком ее размере результаты лечения могут считаться оптимальными: удаление опухоли излечивает более 90% пациенток.

Таким образом, единственный метод скрининга при РМЖ — скрининговая маммография — никак не связана с профилактикой данного заболевания.В свою очередь профилактика РМЖ основана на пред­отвращении рака как такового. Профилактические мероприятия должны проводиться на функционально-морфологическом этапе болезни, предшествующем раку. Для решения этой задачи в случае рака молочной железы все большее внимание уделяется химиопрофилактике. Толчком для разработки данного направления послужил тот факт, что послеоперационное применение тамоксифена уменьшает частоту возникновения РМЖ в контралатеральной молочной железе.

Возможность предотвращения РМЖ была экстраполирована на группы высокого риска возникновения РМЖ. Тамоксифен стали изучать у практически здоровых пациенток. Для выделения групп высокого риска были созданы несколько математических моделей. В них обычно используются несколько независимых факторов риска: возраст, возраст менархе, возраст первых родов, сопровождавшихся кормлением грудью, количество родственников первой степени родства с отягощенным по РМЖ анамнезом и количество биопсий по поводу подозрения на РМЖ. Пациенток с риском возникновения РМЖ в 1,66% и более в течение ближайших пяти лет отнесли к высокому риску. Считается, что у этих пациенток оправдана химиопрофилактика.

Два препарата, эффективных для профилактики

Для химиопрофилактики применялись препараты нескольких классов. На сегодняшний день доказана эффективность тамоксифена и ралоксифена. Оба препарата относятся к группе селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (СМРЭ), основным механизмом которых является антиэстрогенный эффект. Тамок­сифен по сравнению с плацебо изучен в четырех крупных рандомизированных исследованиях: NSABP P-1, IBIS-I, Royal Marsden Tamoxifen Prevention Trial и Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial.

В исследование NSABP P-1 включено 13 388 женщин 35 лет и старше с высоким риском возникновения РМЖ. Пациентки в экспериментальной группе принимали тамоксифен в дозе 20 мг в сутки в течение 5 лет. При применении тамоксифена относительный риск (ОР) инвазивного РМЖ составил 0,51 при медиане наблюдения в 4,6 года. Важно отметить, что уменьшение ОР возникновения РМЖ отмечалось только для РМЖ, положительного по рецепторам эстрогенов (РЭ).

При анализе частоты возникновения РМЖ в зависимости от экспрессии РЭ в опухоли отмечено уменьшение частоты возникновения РЭ положительного РМЖ на 69% при приеме тамоксифена. Частота возникновения РЭ отрицательного РМЖ в экспериментальной и контрольной группах была одинаковой. В недавней публикации по 7-летнему наблюдению за пациентками (5 лет лечения и 2 года наблюдения) эффективность тамоксифена сохранялась и после окончания лечения: ОР для инвазивного РМЖ составил 0,57, для РЭ положительного РМЖ — 0,38. Эффективность тамоксифена отмечалась во всех возрастных группах, причем у пациенток, у которых при биопсии была выявлена как атипическая гиперплазия, так и внутридольковый рак.

В исследование IBIS-I рандомизированы 7154 пациентки от 35 до 70 лет с повышенным риском возникновения РМЖ. Как и в исследовании NSABP P-1, пациентки получали тамоксифен или плацебо в течение 5 лет. ОР возникновения РМЖ у пациенток, принимавших тамоксифен, составил 0,68, в том числе для РЭ положительного РМЖ — 0,69. Результаты 8-летнего наблюдения за пациентками подтвердили полученные данные: риск возникновения РМЖ уменьшился на 34% для РЭ положительного инвазивного РМЖ и не изменился для РЭ отрицательного инвазивного РМЖ.

В исследовании Royal Marsden Tamoxifen Prevention Trial приняли участие 2494 пациентки от 35 до 70 лет с высоким семейным риском возникновения РМЖ. В отличие от двух предыдущих исследований пациентки получали тамоксифен или плацебо в течение 8 лет. Медиана времени наблюдения составила 13,2 года. Тамоксифен уменьшил риск развития РЭ положительного инвазивного РМЖ на 39%. Как и в предыдущих исследованиях, тамоксифен не повлиял на риск РЭ отрицательного РМЖ.

Исследование Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial включило 5408 пациенток от 35 до 70 лет без повышенного риска РМЖ с гистерэктомией в анамнезе. Таким образом, в связи с гистерэктомией риск развития РМЖ был даже ниже, чем в общей популяции. Пациентки получали тамоксифен или плацебо в течение 5 лет. В течение среднего времени наблюдения, равного 11,2 года, статистически значимой разницы в возникновении РМЖ в обеих группах достигнуто не было. Однако частота РМЖ, положительного по рецепторам прогестерона, уменьшилась на 39%. Кроме того, подгрупповой анализ показал, что частота РМЖ уменьшалась в группе исходного повышенного риска при хотя бы одном неудаленном яичнике. При этом тамоксифен не оказывал влияния на частоту развития РЭ отрицательного РМЖ.

Важна оценка пользы—риска

В профилактических исследованиях побочные эффекты терапии имеют особое значение как для врачебной оценки пользы—риска, так и для оценки потенциальной пользы—риска пациентками. Несколько крупных мета-анализов были посвящены побочным эффектам тамоксифена.

Тамоксифен переносится достаточно хорошо. Основными побочными эффектами в исследовании NSABP P-1 были приливы (78% по сравнению с 65% в контрольной группе) и доброкачественная гиперплазия эндометрия, проявляющаяся кровянистыми выделениями из половых путей (55% по сравнению с 34% в контрольной группе). Ралоксифен является альтернативным тамоксифену препаратом для пациенток в постменопаузе с высоким риском возникновения РМЖ. Проведенные исследования показали, что ралоксифен равно эффективен с тамоксифеном для предупреждения РМЖ. Тем не менее тамоксифен является един­ственным препаратом с доказанной эффективностью для снижения риска развития РМЖ в пременопаузе. Ралоксифен может применяться только в постменопаузе.

В связи с эффективностью при остеопорозе ралоксифен позволяет проводить лечение остеопороза и профилактику развития РМЖ одновременно.

Эффективность ралоксифена по снижению риска развития РМЖ изучена в исследованиях MORE, CORE, RUTH и STAR.

В исследование MORE включено 7705 женщин в постменопаузе с остеопорозом. Пациентки получали ралоксифен или плацебо в течение 4 лет. ОР развития инвазивного РМЖ в лечебной группе составил 0,28, а для РЭ положительного инвазивного РМЖ — 0,16. После окончания исследования MORE 4011 пациенток продолжили прием ралоксифена или плацебо в исследовании CORE, по итогам которого оказалось, что дополнительный прием ралоксифена в течение 4 лет уменьшил риск развития инвазивного РМЖ на 59% и риск развития РЭ положительного инвазивного РМЖ на 66%. Таким образом, 8 лет приема ралоксифена уменьшили риск развития инвазивного и неинвазивного РМЖ на 58%, инвазивного РМЖ на 66% и РЭ положительного РМЖ на 76%. Частота возникновения РЭ отрицательного РМЖ была одинаковой в обеих группах.

В исследовании RUTH приняли участие 10 101 пациентка в постменопаузе с ишемической болезнью сердца или множественными факторами риска заболевания. Риск развития РМЖ не являлся критерием включения в исследование и только 41% пациенток имели 5-летний риск возникновения РМЖ, равный или более 1,66%. По результатам исследования ОР развития инвазивного РМЖ уменьшился до 0,56, РЭ положительного РМЖ до 0,45.

Самое крупное профилактическое исследование STAR сравнило эффективность и побочные эффекты ралоксифена и тамо­ксифена у 19 747 пациенток с высоким риском развития РМЖ. В нем доказана равная эффективность ралоксифена и тамоксифена по снижению развития инвазивного РМЖ и РЭ положительного РМЖ. Сравнительные данные об эффективности препаратов (медиана наблюдения 4,6 года) представлены в таблице.

Предотвращение рака в постменопаузе

В настоящее время наиболее перспективными препаратами для предотвращения РМЖ в постменопаузе могут быть ингибиторы ароматазы последнего поколения (анастрозол, летрозол, экземестан).

Эффективность ингибиторов ароматазы пока показана только в адъювантных исследованиях для предотвращения контралатерального РМЖ. Исследования ATAC, MA.17 и IES продемонстрировали дальнейшее (по сравнению с тамоксифеном) снижение частоты развития контралатерального РМЖ. В частности, в исследовании ATAC, включавшем более 6000 больных РМЖ, частота контралатерального РМЖ снизилась на 40% при применении анастрозола. В исследовании МА.17, включавшем более 5000 больных, летрозол снизил частоту контралатерального РМЖ на 42%. Применение экземестана в исследовании IES, включавшем почти 5000 пациенток, снизило частоту контралатерального РМЖ на 56%. Мета-анализ адъювантных клинических исследований с применением ингибиторов ароматазы показал, что ингибиторы ароматазы на 48% эффективнее СМРЭ (в 5 из 6 исследований в контрольной группе применялся тамоксифен). Таким образом, вероятная эффективность ингибиторов ароматазы по предотвращению РМЖ может составлять 75%.

Рандомизированные исследования III  фазы по химиопрофилактике РМЖ с ингибиторами ароматазы только лишь проводятся. Первые результаты ожидаются через несколько лет.

Таким образом, эффективность химио­профилактики РМЖ доказана серией крупных рандомизированных клинических исследований. В настоящее время к клиническому применению рекомендуются два СМРЭ — тамоксифен и ралоксифен.

Общая эффективность СМРЭ с целью профилактики РМЖ составляет 20—72%.