Проблемы онкоурологии

Одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний является рак почки.

В большинстве случаев распространенный рак почки устойчив к лучевой и химиотерапии, многим пациентам с этим диагнозом выполняют хирургическое удаление почки — нефрэктомию. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 2—3% в структуре всех злокачественных новообразований у взрослых, при этом заболеваемость ежегодно растет. По темпам прироста заболеваемости РП занимает третье место в России и уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной железы. Почечно-клеточный рак относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям. Как известно, ПКР не отвечает на химио- и гормонотерапию, что обусловлено наличием 1-го гена множественной лекарственной устойчивости ПКР. Таким образом, проблема терапии пациентов с диагнозом ПКР с каждым годом становится все более актуальной. В настоящее время для лечения ПКР применяют иммуно- и таргетную терапию. К достоинствам таргетных препаратов по сравнению с иммунотерапией относятся: высокая эффективность, лучшее качество жизни пациента, приемлемая степень выраженности побочных эффектов, удобная форма приема, возможность варьировать дозу препарата в зависимости от ответа пациента на терапию и от степени выраженности побочных эффектов. Длительность терапии таргетными препаратами до прогрессирования составляет в среднем 3—6 месяцев.

По темпам прироста заболеваемости рак почки (РП) занимает третье место в России и уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной железы. Почечно-клеточный рак относится к агрессивным и непредсказуемым в своем течении злокачественным опухолям. Как известно, почечно-клеточный рак (ПКР) не отвечает на химио- и гормонотерапию, что обусловлено наличием 1-го гена множественной лекарственной устойчивости ПКР.

Суммарная частота ответа на иммунотерапию колеблется от 10 до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, а частота побочных реакций остается высокой. Логичным в такой ситуации был бы переход на другую линию терапии, в данном случае — таргетную, но, как выясняется, это не так просто.

Причем лишь 1% больных, получавших терапию таргетными препаратами, получали их в ЛПУ, в котором лечились. Остальные либо приобретали их за свой счет, либо получали в рамках клинических исследований. Такая ситуация объясняется высокой стоимостью таргетных препаратов и их малой доступностью для ЛПУ. Проблема применения таргетной терапии усугубляется еще и тем, что ни один из всех существующих таргетных препаратов не внесен в список ЖНВЛС и, таким образом, не существует государственной программы, поддерживающей применение таргетных препаратов больными.

Между тем прогресс в молекулярной биологии привел к созданию и исследованию новых препаратов для лечения метастатического РП, относящихся к группе так называемых mTOR ингибиторов, воздействующих и на внутриклеточную протеинкиназу, и на ангиогенез, в том числе эверолимуса (Афинитора). Доклад профессора кафедры урологии ММА им. И.М. Сеченова, доктора медицинских наук Андрея Зиновьевича Винарова был посвящен разъяснению механизма действия этого нового препарата, регистрация которого в России ожидается в январе 2010 года.

Основным патогенетическим механизмом действия этого препарата является блокирование регуляторной протеинкиназы как опухолевых клеток, так и клеток эндотелия, биологический эффект выражается в подавлении клеточной пролиферации и неоангиогенеза.

Местом действия эверолимуса, его точкой приложения является высокомолекулярная киназа mTOR, в норме регулирующая внутриклеточную передачу сигналов факторов роста, отвечающая за питание и энергетические запасы клетки. Она же является регулятором синтеза белка в рибосомах и осуществляет функцию центрального контролера факторов роста и пролиферации. При нарушении регуляции активности mTOR (например, при мутациях) увеличивается риск развития рака различных органов. mTOR регулирует снабжение раковой клетки питательными веществами, контролируя ангиогенез и поглощение питательных веществ клеткой. Таким образом, подавление mTOR с помощью эверолимуса позволяет добиться существенного снижения трансляции белка, регуляции биоэнергетики, ангиогенеза и клеточного роста. Проведенные исследования показали значительное уменьшение плотности микрососудов опухоли почки в результате применения эверолимуса.

По сути, применение эверолимуса приводит к «отключению» жизнеобеспечения опухоли.

Данные рандомизированного регистрационного клинического исследования 3-ей фазы эффективности эверолимуса у больных распространенным светлоклеточным раком почки после неудачи терапии ингибиторами тирозинкиназы RECORD-1 были представлены в докладе доктора медицинских наук Бориса Яковлевича Алексеева (Московский НИИ им. П.А. Герцена). Данные подобных исследований в США и Европе послужили основанием для регистрации эверолимуса FDA в США и EMEA в европейских странах и включения его в рекомендации по терапии распространенного рака почки в качестве препарата второй линии терапии после неудачи терапии ингибиторами тирозинкиназ. Основанием для планирования такого исследования было отсутствие опции терапии в случае прогрессирования опухоли на фоне или после терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), а также другой механизм действия и приемлемая переносимость эверолимуса; до проведения исследования 3-ей фазы активность эверолимуса была подтверждена в исследовании 2-ой фазы: была продемонстрирована высокая доля стабилизации заболевания или уменьшения размера опухоли почки у больных после неудачи терапии цитокинами и ингибиторами тирозинкиназ (VEGFR-ИТК). В исследование RECORD-1 включали больных, соответствующих следующим критериям: наличие светлоклеточного метастатического ПКР; измеряемые опухолевые очаги, прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после терапии сунитинибом и/или сорафенибом; предшествующая терапия цитокинами и бевацизумабом была допустима. Данные исследования лечения пациентов с метастатическим ПКР после терапии VEGFR-ИТК в группе эверолимуса по сравнению с группой плацебо показали:

• Терапия эверолимусом более чем в 2?раза увеличивает выживаемость без прогрессирования
• Стабилизация процесса была достигнута почти у 60% больных
• У 25% пациентов на фоне лечения эверолимусом зарегистрировано отсутствие прогрессирования после 10 мес терапии
• Терапия эверолимусом снижает риск прогрессирования почти на 70%
• Клинические преимущества доказаны в подгруппах: сунитиниб / сорафениб
• При переходе больных из группы плацебо (90%) на открытый прием эверолимуса медиана без прогрессирования составила 5 мес, т. е. была практически такой же, как у больных, получавших эверолимус изначально.
• Лечение было безопасным и хорошо переносимым.

Завершая свое выступление, Б.Я. Алексеев отметил, что приведенные данные дают основание полагать, что препарат будет эффективен не только во второй, но и в первой линии терапии больных метастатическим раком почки, поскольку помимо очевидной эффективности данный препарат обладает хорошей переносимостью по сравнению с другими таргетными препаратами. Это внушает дополнительные надежды на возможности лучше лечить данную категорию больных. «Кроме того, — сказал Борис Яковлевич, — не за горами то время, когда мы будем использовать препарат в комбинации с другими антиангиогенными таргетными препаратами, и, наконец, последовательное применение препаратов, которое мы можем позволить уже сейчас, в силу появления препарата с другим механизмом действия, — это? революционный прорыв в лечении метастатического рака почки».

Основным патогенетическим механизмом действия эверолимуса является блокирование регуляторной протеинкиназы как опухолевых клеток, так и клеток эндотелия, биологический эффект выражается в подавлении клеточной пролиферации и неоангиогенеза.

Вторая часть конференции была по­священа терапии костных осложнений у больных со злокачественными новообразованиями мочеполовой системы, в том числе с метастатическим поражением костей. Метастазы в кости могут сопровождаться гиперкальциемией и быть причиной таких осложнений, как патологические переломы, компрессия спинного мозга, выраженные боли в костях, необходимость в проведении лучевой терапии или хирургических вмешательств. Кроме того, при длительном назначении антиандрогенных препаратов при раке предстательной железы также возникает клинически значимое снижение минеральной плотности костной ткани. Резорбция костной ткани отмечается как в позвонках, так и в бедренных костях. Однако главную роль в возникновении клинически значимых костных осложнений играют патогенетические процессы, вызывающие деструкцию костей. Обычно при метастазах в кости назначают комплексное лечение, используя различные методы либо одновременно, либо последовательно. Одним из современных подходов к лечению костных осложнений и с целью предотвращения их развития на фоне применения антиандрогенных препаратов является применение бисфосфонатов, синтетических органических аналогов молекулы пирофосфата, обладающих большей стабильностью и устойчивостью. После введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным остовом кости. Эти препараты влияют на кальций-магниевый обмен, уменьшая вероятность переломов у больных, и значительно улучшают качество жизни больных с метастазами солидных опухолей в костях. Профессор Андрей Зиновьевич Винаров рассказал о применении золедроновой кислоты (препарат Зомета) в лечении метастазов рака почки в кости. В большинстве случаев метастазы при раке почки остеолитические, то есть связанные с разрушением костной ткани. Золедроновая кислота ингибирует созревание и миграцию остеокластов, подавляет выработку цитокинов (IL-1, IL-6), уменьшает адгезию опухолевых клеток к костному матриксу и таким образом подавляет резорбцию костной ткани. Помимо этого Зомета обладает некоторым противоопухолевым действием (цитолитическим и цитостатическим), антиангиогенным эффектом. Клинические исследования показали, что Зомета значительно увеличивает время до прогрессирования метастазов в кости и первого осложнения метастазов в кости у больных раком почки. Анализ полученных данных показал, что на фоне терапии Зометой наблюдается снижение риска развития событий, связанных с метастазами (осложнений метастазов в кости) на 58% по сравнению с плацебо, достоверно увеличивается время до развития первого костного осложнения, значительно уменьшается болевой синдром. Применение Зометы при раке почки и мочевого пузыря значительно продлевало время до появления костного осложнения (в среднем — 1 год) по сравнению с группой плацебо.

Клинические исследования показали, что Зомета значительно увеличивает время до прогрессирования метастазов в кости и первого осложнения метастазов в кости у больных раком почки.

В конце конференции тревожно прозвучало сообщение доктора медицинских наук, профессора Олега Борисовича Лорана, рассказавшего о проекте списка ЖНВЛС на 2010 год. Существующий проект по сравнению со списком 2007 года предполагает изменение перечня препаратов почти на 60%, при этом больше всего пострадал перечень онкологических средств: 10 препаратов исключены из ЖНВЛС, а это означает, что без лечения остаются десятки тысяч больных. В частности, в списке остался единственный отечественный аналог релизинг гормона лютеинизирующего гормона (РГ — ЛГ) бусерелин-депо, производство которого было приостановлено во второй половине 2009 года. В список включены некоторые препараты российского производства, не прошедшие ни до-, ни клинических исследований. Помимо этого из антибиотиков в список не вошли цефалоспорины последнего поколения, зато вошли тетрациклины, не обладающие клинической эффективностью. Учитывая сложившуюся ситуацию со списком ЖНВЛС, Формулярный комитет принял решение подготовить письмо на имя Президента Российской Федерации, ибо если список на 2010 год будет принят в соответствии с предлагаемым проектом, то это, по словам Олега Борисовича, «будет трагедией и для страны, и для всех нас!».

Алла СМОЛЯКОВА, Фото Олега КИРЮШКИНА