Новые возможности патогенетической терапии сахарного диабета типа 2

Результаты по снижению инвалидизации и летальности больных СД во всех странах мира все еще остаются неудовлетворительными. Сохраняется четкая тенденция к увеличению как количества больных, страдающих СД, так и диабетом, имеющих сосудистые осложнения. Основной причиной высокой летальности и инвалидизации больных диабетом является сохранение у них состояния гипергликемии в течение длительного времени, в основном за счет несоблюдения диеты, недостаточной физической активности и отсутствия патогенетической терапии. Тем не менее в последние годы появилась объективная причина, позволяющая надеяться, что новые технологии и лекарственные препараты приведут к улучшению контроля СД и снижению частоты его сосудистых осложнений. Прежде чем говорить о таких возможностях, считаем необходимым остановиться хотя бы вкратце на патогенезе СД типа 2.

Эссенциальный СД типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в механизмах развития которого участвуют несколько факторов — генетических и эпигенетических или внешней среды. Взаимоотношения наследственных факторов и факторов внешней среды в прогрессировании нарушений углеводного обмена при СД типа 2 представлены на рисунке.

В соответствии с принятой в настоящее время точкой зрения в патогенезе СД типа 2 участвуют два компонента:

1. инсулиновая резистентность (периферических тканей — жировой и мышечной и печени), являющаяся первичной и наличие которой доказано практически у всех больных уже на стадии предиабета, т.е. в тот период развития заболевания, при котором еще отсутствуют какие-либо клинические признаки СД;
2. нарушение функции b-клеток, проявляющееся снижением первой фазы секреции инсулина и/или исчезновением пульсирующей секреции инсулина, а также уменьшением количества b-клеток и явной недостаточностью секреции инсулина при одновременном умеренном повышении секреции глюкагона.

Снижение секреции инсулина и повышение секреции глюкагона являются глюкозозависимыми процессами, и, как оказалось, оба этих процесса находятся под влиянием гормонов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), названных инкретинами La Barre в 1932 г.

Определенный вклад в поддержании гипергликемии при СД вносит избыточное образование глюкозы печенью, и некоторые исследователи считают нарушение глюкозообразующей функции печени третьим компонентом в патогенезе СД типа 2. Следует подчеркнуть, что повышенное образование глюкозы печенью является следствием превалирования катаболизма распада гликогена печени (гликогенолиза) и повышения скорости образования глюкозы печенью (глюконеогенеза). Нарушение секреции инсулина и глюкагона (относительная гиперглюкагонемия) послужило основанием для Unger R.H. и Eisentraut A.M. (1969) предложить бигормональную теорию развития СД, которая оказалась несостоятельной, т.к. нарушения секреции глюкагона носят вторичный характер и обусловлены инсулиновой недостаточностью и нарушением утилизации глюкозы. Тем не менее исследования о секреции инсулина и глюкагона при СД послужили основой для предположения о наличии энтеропанкреатической системы, принимающей участие в регуляции эндокринной функции островкового аппарата поджелудочной железы.

Наряду с этими двумя основными причинами (инсулиновая резистентность и недостаточность секреции инсулина), участвующими в развитии СД типа 2, с большой долей уверенности можно предположить, что в патогенезе СД типа 2 участвует еще один, т.е. третий компонент, которым является разрегуляция или дисрегуляция секреции инсулина. Под этим термином мы понимаем снижение и неадекватную секрецию инсулина, обусловленную нарушением секреции гормонов ЖКТ, в частности глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП, секреция клетками 12-перстной кишки), идентифицированного в 1970 г., и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1, секреция L-клетками кишечника), идентифицированного в 1985 г., а возможно и других, пока не идентифицированных гормонов ЖКТ или гормонов островка поджелудочной железы, опосредующих эффект ГПП-1 и ГИП на секрецию инсулина и глюкагона. Наличие дополнительных гормонов, влияющих на эффект инкретинов, подтверждается идентификацией гормонов островка поджелудочной железы (соматостатин, панкреастатин и др.), участвующих в регуляции секреции инсулина и глюкагона. В пользу такого предположения свидетельствуют также и результаты исследований последних лет, показавшие, что у больных СД типа 2 секреция ГПП-1 снижена, а при компенсации углеводного обмена у этих больных отмечается улучшение ее секреции.

Разрегуляция или дисрегуляция секреции инсулина проявляются снижением “инкретинового эффекта” или секреции инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы по сравнению с ее секрецией в ответ на внутривенное введение того же количества глюкозы.

У практически здоровых лиц на долю инсулинотропного или инкретинового эффекта ГИП и ГПП-1 приходится около 90% инкретинового ответа, а на долю ГПП-1 — до 50—70% постпрандиального повышения инсулина в сыворотке крови в ответ на пероральный прием глюкозы. Эти данные еще раз подтверждают, что основным инкретином в организме является ГПП-1. У больных, страдающих СД типа 2, отмечается статистически значимое по сравнению с контрольной группой снижение секреции ГПП-1 в ответ на прием пищи.

Содержание ГПП-1 в плазме крови натощак у практически здоровых людей составляет 5—10 пмоль/л, а после приема пищи повышается в 2—3 раза. Исследования показывают, что инкретины играют значительную роль в механизмах регуляции секреции инсулина и глюкагона. Таким образом, наличие третьего компонента в патогенезе СД типа 2 или разрегуляции или дисрегуляции секреции инсулина и глюкагона отчетливо проявляется снижением инкреторного эффекта, которое может быть восстановлено применением ГПП-1 — миметиков (аналогов или агонистов ГПП-1) или ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV), которые снижают или замедляют активность указанного фермента, осуществляющего инактивацию ГПП-1 (период полураспада около двух мин) и ГИП (период полураспада около 5—7 мин).

ГПП-1 секретируется эндокринными L-клетками, локализованными в проксимальных отделах тонкого кишечника. Физиологическим стимулятором секреции ГПП-1 является пища и, в частности, ее углеводные и жировые компоненты. Количество и амплитуда секреции ГПП-1 зависят от скорости поступления пищи из желудка. Первая фаза секреции ГПП-1 (нейро-эндокриннозависимая) наблюдается через 30—60 мин, а вторая фаза его секреции (зависимая от непосредственного поступления пищи в кишечник) — через 60—120 мин после приема пищи. Физиологическое значение ГПП-1 в организме заключается в поддержании гомеостаза глюкозы посредством стимуляции секреции инсулина и ингибирования секреции глюкагона. Кроме того, ГПП-1 cнижает аппетит, скорость освобождения желудка, т.е. замедление пассажа пищи из желудка в кишечник, образование глюкозы печенью, повышает поглощение глюкозы в печени, мышечной и жировой ткани, снижает скорость апоптоза b-клеток и повышает их пролиферацию и дифференцировку в островках поджелудочной железы.

В 1992 г. из слюны ящерицы Gila Monster H. suspectum был изолирован пептид экзенатид, структура которого состоит из 39 аминокислот и имеет 53% гомологии с ГПП-1 человека. Экзенатид обладает способностью к взаимодействию с рецептором к ГПП-1, а его резистентность к действию ДПП-IV сопровождается удлинением периода полураспада до 2—4 ч по сравнению с 1—2 мин ГПП-1 человека, что позволяет сохранять его терапевтическую концентрацию в крови в течение суток при его двух- или трехкратном применении. К настоящему времени созданы два препарата, являющиеся агонистами к рецепторам ГПП-1: экзенатид и лираглютид. Лираглютид является аналогом ГПП-1 и отличается от нативного ГПП-1 заменой одного аминокислотного остатка и соединением с цепью жирных кислот, наличие которой позволяет осуществлять нековалентное связывание с эндогенным альбумином, что предупреждает его взаимодействие с ДПП-IV, способствуя тем самым удлинению периода полураспада до 11—15 ч и позволяя, таким образом, его двукратное применение в течение суток. В стадии клинических испытаний находится еще один аналог ГПП-1, в котором одна аминокислота во 2-й позиции замещена присоединением на его карбокситерминальном конце химического реактанта, что также сопровождается способностью этого соединения ковалентно связываться с эндогенным альбумином сыворотки крови. Такая модификация молекулы ГПП-1 сопровождается резистентностью к действию ДПП-IV и удлинением периода его полураспада до 10 дней.

К новому классу антидиабетических препаратов (условно их можно отнести к классу инкретинов) относятся ингибиторы ДПП-IV, основное действие которых заключается в угнетении активности фермента ДПП-IV, деградирующего не только ГПП-1, но и ГИП, и другие “малые” пептиды (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y, соматолиберин, гастринвысвобождающий пептид и др.). ДПП-IV относится к клеточно-поверхностным серинпротеазам, которые присутствуют как в плазме крови, так и в других жидкостях организма. Механизм действия фермента заключается во взаимодействии с интактной молекулой пептида. При ее активном воздействии от N-терминального конца отщепляются две аминокислоты (пролин или аланин), переводя белок в неактивное состояние. ДПП-IV локализуется во многих тканях, включая капиллярное русло слизистой кишечника, где локально инактивируется более 50% образовавшегося ГПП-1, а остальное его количество — в печени. Метаболиты инкретинов экскретируются с мочой. Помимо ДПП-IV в метаболизме ГПП-1 участвует еще один фермент — нейтральная эндопептидаза, способная взаимодействовать с шестью участками молекулы белка. Она экспрессируется во многих тканях организма, но наибольшая ее экспрессия выявляется в почках. Необходимо указать, что ген ДПП-IV экспрессируется в Т-лимфоцитах и модулирует процессы хемотаксиса, принимает важное участие в функционировании иммунно-эндокринной системы. В настоящее время в нашей стране для лечения СД применяется ситаглиптин — первый препарат из группы ингибиторов ДПП-IV. За рубежом применяется также еще один ингибитор ДПП-IV — вильдаглиптин. В различной стадии клинических испытаний находится большая группа ингибиторов ДПП-IV, под воздействием которых замедляется деградация ГПП-1 и ГИП, что сопровождается увеличением их концентрации в плазме крови больных, и сопровождается почти такими же сдвигами в повышении секреции инсулина и снижении секреции глюкагона, наблюдаемых при применении агонистов ГПП-1.

Тем не менее между двумя новыми классами препаратов, воздействующих на состояние углеводного обмена при СД типа 2 (инкретины или аналоги и агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-IV), имеются отличия в механизмах их действия. Так, препараты группы инкретин-миметиков воздействуют только через эффекты ГПП-1, достигая его высоких фармакологических концентраций в плазме. А ингибиторы ДПП-IV, являясь инкретин-активаторами, воздействуют на оба инкретина — и ГПП-1, и ГИП, поддерживая их “физиологические” концентрации в течение суток, т.е. действуя не только в постпрандиальный период, но и натощак. Кроме того, препараты группы инкретин-миметиков применяются в виде подкожных инъекций, а ингибиторы ДПП-IV — в виде пероральных препаратов.

Как известно, целью терапии СД является достижение максимального снижения гипергликемии до уровня, наблюдаемого у практически здорового человека, что сопровождается уменьшением частоты сосудистых осложнений диабета.

Установление значимости гипергликемии в механизмах развития сосудистых осложнений находит практическое отражение и в изменении критериев компенсации углеводного обмена при СД, которые “ужесточаются” и приближаются к показателям гликемии и содержания гликогемоглобина в крови, наблюдаемым у практически здоровых лиц.

C учетом изложенного были пересмотрены критерии компенсации углеводного обмена у больных СД (табл.).

Из данных, представленных в таблице, видно, что практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ и ВФД рекомендуют поддерживать “строгую” компенсацию углеводного обмена, при которой уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови составлял бы <7 или ‡6,5 или даже ниже 6,5% (при норме 6,0%). В консенсусе, разработанном в 2006 г. АДА и ВФД, подчеркивается, что показатель HbA1c>7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена у больного СД типа 2 и как необходимость принятия конкретных действий по улучшению лечения для достижения снижения этого показателя до <7,0%. Помимо этого обязательным условием и целью проводимой терапии является мониторирование артериального давления (АД) и поддержание его показателей в пределах <130/80.

Адекватность сахароснижающей терапии СД остается самым актуальным вопросом, т.к. ее достижение и поддержание в течение длительного времени позволяет задержать или отсрочить время появления поздних осложнений СД и осуществлять первичную профилактику сосудистых осложнений диабета.

В 2006 г. ADA и EASD предложили алгоритм лечения СД типа 2, но, к сожалению, в представленном алгоритме не было обозначено место и время применения инкретинов в комплексной терапии СД типа 2.

Однако уже к этому времени ингибиторы ДПП-IV прошли клинические испытания в США и странах Европейского Союза для широкого клинического применения СД типа 2. Первым препаратом этого нового класса сахароснижающих лекарств является ситаглиптин. В ноябре 2007 г. в изданном обновленном консенсусного алгоритма ADA и EASD ингибитор ДПП-IV ситаглиптин был включен в список рекомендуемых препаратов для лечения СД типа 2.

Ситаглиптин применяется в виде монотерапии (100 мг 1 раз в сутки) или в сочетании с другими пероральными сахароснижающими препаратами (глитазоны или метформин), снижает содержание гликозилированного гемоглобина на 0,79—2,0%, уменьшая при этом частоту развития гипогликемий. Он является первым препаратом нового класса ингибиторов ДПП-IV, обладает высокой эффективностью, которая сравнима с эффектом препаратов сульфонилмочевины, применяемых для терапии СД типа 2. Прием препарата хорошо переносится больными, а частота развития гипогликемии идентична той, которая встречается у больных, получавших плацебо.

Таким образом, сахароснижающая терапия СД типа 2 к настоящему времени представлена следующими классами препаратов: бигуаниды, секретогены (препараты сульфонилмочевины и производные аминокислот), глитазоны (тиазолидиндионы), ингибиторы a-глюкозидаз и, наконец, инкретин-миметики и ингибиторы ДПП-IV. При инсулинопотребном диабете к сахароснижающим препаратам целесообразно подключать инсулиновую терапию (препараты длительного действия или интенсивная инсулинотерапия).

М.И. БАЛАБОЛКИН, заведующий кафедрой эндокринологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, доктор медицинских наук; Е.М. КЛЕБАНОВА, заведующая эндокринологическим отделением консультативно-диагностического центра № 1 Москвы, кандидат медицинских наук