Гормонотерапия в климактерии: риск развития гипер- и неопластических процессов эндометрия

На фоне общего биологического старения всего организма инволютивные изменения происходят в половых органах и в первую очередь в яичниках — основной гормональной железе женщины. Возрастное снижение пула примордиальных фолликулов и прекращение функционирования яичников генетически детерминировано и зависит в первую очередь от величины первоначального овариального резерва.

Менопауза — закономерное физиологическое состояние в жизни каждой женщины, однако гормональные сдвиги, происходящие в период климактерия, особенно снижение уровня эстрогенов, нередко являются предвестниками многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но также и на продолжительность жизни женщины. Этот отрезок можно считать критическим для организма в связи с перестройкой практически всех эстрогензависимых систем на фоне дефицита эстрогенов.

К специфическим климактерическим проявлениям относятся вазомоторная нестабильность, психологические и психосоматические расстройства, урогенитальные нарушения, а к долговременным последствиям — остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), артрозоартриты, когнитивные нарушения и др.

Наиболее ранними симптомами, нередко вынуждающими женщину обращаться за помощью к врачу, являются вазомоторные проблемы — приливы, потливость, приступы сердцебиения, возникающие у 75% из них. В проспективном когортном исследовании Burger H. и соавт. показали, что они появляются еще в пременопаузе, характеризующейся нарушением менструального цикла по типу задержек или укорочением ритма на фоне снижения секреции половых гормонов (прогестерона и эстрогенов). Как правило, эти ранние симптомы самостоятельно проходят спустя 1—5 лет вследствие возрастного снижения числа эстрогеновых рецепторов в головном мозге, но примерно у 10% женщин они могут продолжаться до 10 и более лет.

Основным методом коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Цель ЗГТ — восполнить дефицит половых гормонов фармакологическими препаратами, используя минимально-оптимальные дозы гормонов, которые бы реально улучшили состояние больных, обеспечили профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались побочными эффектами.

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что ЗГТ является самым эффективным патогенетически оправданным методом коррекции климактерических расстройств и профилактики остеопороза. ЗГТ обладает множеством клинических эффектов, т.к. с помощью одного лекарства обеспечивается воздействие на многие эстрогензависимые органы и системы. По этому поводу достигнут консенсус ведущих экспертов Российского, Европейского и Международного обществ по менопаузе. Определены четкие показания к ЗГТ, к которым относятся менопаузальный синдром, урогенитальная атрофия, хирургическая и преждевременная менопауза, а также постменопаузальный остеопороз.

Что касается влияния ЗГТ на частоту ССЗ, в последние годы высказываются противоречивые мнения. Считается, что ЗГТ не эффективна для вторичной профилактики при уже развившемся атеросклерозе, но, возможно, уменьшает риск инсультов и инфарктов в том случае, когда назначается в периоды пре- и ранней постменопаузы. Об этом убедительно свидетельствуют данные некоторых наблюдательных эпидемиологических исследований, в частности Nurses Health Study ("Изучение здоровья медсестер"), опубликованные в 2004 г. и показавшие, что у женщин, начавших ЗГТ до 4—5 лет после менопаузы, относительный риск ССЗ составил 0,54—0,92. Аналогичное снижение частоты ССЗ (RR=0,56—0,89) на фоне ЗГТ отмечено у женщин с длительностью постменопаузы 10 лет в исследовании "Инициатива во имя здоровья женщин" (WHI), в котором риск ССЗ возрастал только у женщин, начавших прием ЗГТ спустя 20 лет после последней менструации, т.е. в возрасте, когда в Европе ЗГТ впервые не назначается. После публикации результатов WHI извлечены важные уроки. Так, в последнее время большое внимание уделяется не только наличию четких показаний для ЗГТ, но и исходному состоянию здоровья женщин, а также оценке потенциальных факторов семейного и личного риска. Адекватная оценка факторов риска крайне важна для индивидуального подбора дозы, времени начала, режима, пути введения гормонов, что в значительной мере определяет ее эффективность и безопасность.

Главным требованием, предъявляемым женщинами к ЗГТ, является безопасность самой терапии. Основным вопросом в этой области является влияние ЗГТ на ткань молочной железы. Имеются эпидемиологические и клинические данные о том, что определенные комбинации эстрогенов и прогестинов являются в большей степени благоприятными, чем вредными, с точки зрения риска рака молочной железы (РМЖ) или прогрессии предраковых поражений.

Li C.I. проведен анализ эпидемиологических данных, касающихся влияния ЗГТ в постменопаузе на риск развития РМЖ, с акцентом на различные режимы гормонотерапии и разные гистологические типы РМЖ. Согласно результатам исследования, проведенным до 90-х гг., как комбинированная гормонотерапия (эстроген+прогестаген), так и монотерапия эстрогенами, повышает риск развития РМЖ. Большинство обсервационных исследований, проведенных в настоящее время, доказало, что комбинированная гормонотерапия (эстроген+прогестаген), особенно при использовании 5 лет и более, в большей степени, чем монотерапия эстрогенами, повышает риск развития РМЖ. Результаты рандомизированного исследования WHI отличаются от проведенных ранее:в данном риск развития РМЖ повышается (RR=1,26; CI:1,01—1,54) на фоне комбинированного режима гормонотерапии (эстроген+прогестаген), но не на фоне монотерапии эстрогенами (RR=0,77; CI:0,59—1,01).

Считается установленным, что монотерапия эстрогенами без противодействующего влияния прогестагенов может привести не только к пролиферации, но и гиперплазии эндометрия и повышению риска рака эндометрия в зависимости от дозы и продолжительности терапии, поэтому рекомендуется только пациенткам с удаленной маткой. Воздействие прогестагена на эндометрий, подвергшийся влиянию эстрогенов, приводит к изменениям, сходным с секреторной фазой менструального цикла молодых женщин. Доказано, что при добавлении к эстрогенам прогестагенов в циклическом режиме в течение 7—10—12 дней риск рака эндометрия снижается до 4—2—0% соответственно.

Использование прогестагенов в циклическом режиме у 80—90% женщин приводит к появлению закономерной менструальноподобной реакции. Такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе, однако возобновление менструаций после нескольких лет их отсутствия нередко негативно воспринимается женщинами в постменопаузе. В таких случаях привлекательной для них альтернативой является непрерывный комбинированный режим лечения, способствующий развитию атрофии эндометрия и, как следствие, аменореи. Однако негативной стороной использования такого режима ЗГТ является достаточно высокая частота (от 10 до 70%) нерегулярных кровянистых выделений из половых путей, особенно в первые месяцы лечения. Появление нерегулярных кровянистых выделений крайне отрицательно сказывается на приверженности пациенток к этому виду лечения, поэтому подбор адекватного прогестагенного компонента и создание новых препаратов, при применении которых можно добиться снижения частоты и выраженности "кровотечений прорыва", представляется крайне важным.

Одним из признанных факторов риска развития рака эндометрия является поздняя или отсроченная менопауза. Поскольку ЗГТ несколько продлевает менопаузальный возраст, можно было бы предположить, что ЗГТ могла бы быть дополнительным фактором риска.

Риск развития рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами

Проведенными многими учеными за последние 25 лет исследованиями установлено, что монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверным увеличением риска развития рака эндометрия (относительный риск равен 1,4—12,0), который возрастает пропорционально с длительностью монотерапии до RR=15,0.

Результаты когортного исследования, проведенного среди 5160 женщин, проживающих в Калифорнии, указывают на наличие относительного риска (RR=10) развития рака эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами, что соответствует абсолютному риску рака эндометрия, равному 1 случаю на 100 женщин/год. Согласно результатам других авторов даже спустя 15 лет после отмены эстрогенов все еще имеется повышенный относительный риск развития рака эндометрия, равный в среднем 5,8 (2,0—17,0). Таким образом, монотерапия эстрогенами ассоциируется с постепенно увеличивающимся с продолжительностью терапии риском возникновения гиперплазии.

Заслуживает внимания рандомизированное исследование, проведенное среди 596 постменопаузальных женщин, распределенных методом случайной выборки на группу плацебо и группу лечения (монотерапия эстрогенами, непрерывный или циклический режим ЗГТ). Через 36 мес. авторами установлено следующее: у женщин на монотерапии эстрогенами (0,625 мг конъюгированных эстрогенов лошади (CEE) достоверное увеличение развития простой (27,7%), комплексной (22,7%) или атипической (11,7%) гиперплазии по сравнению с группой плацебо (простая — 0,8%, комплексная — 0,8%, атипическая — 0,7%).

Сравнительно недавно в обзоре Cochrane, посвященному этому вопросу, было показано, что через 6 мес. монотерапии эстрогенами коэффициент разницы (изменения состояния эндометрия) составил 5,4 (95% CI:1,4—20,9), а спустя 36 мес. — 15,0 (9,3—27,5).

Можно ожидать, что более низкие дозы эстрогенов в режиме монотерапии ассоциировались бы с меньшим риском гиперплазии. Notelowitz M. и соавт. сообщали о 1,7% частоты гиперплазии у женщин, получающих 0,3 мг эстерифицированных эстрогенов в течение 2 лет, что было аналогично частоте гиперплазии в контрольной группе. Тем не менее в следующем исследовании случай — контроль отмечено 5-кратное увеличение риска развития рака эндометрия у женщин, принимающих 0,3 мг СЕЕ ежедневно в режиме монотерапии, по сравнению с нелеченными женщинами. Нет доказательств того, что применение более слабого эстрогена — эстриола, как вагинально, так и перорально, снизит риск гиперплазии эндометрия.

Согласно современным данным риск развития гиперплазии эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами повышается от 15 до 50% в зависимости от дозы и пути введения. Кроме того, общепризнано, что в течение многих лет после прекращения монотерапии эстрогенами сохраняется увеличенный риск рака эндометрия. С целью предупреждения этого риска к монотерапии эстрогенами был добавлен прогестаген в циклическом режиме в течение 10—14 дней в каждом цикле, имитирующий менструальный цикл женщин репродуктивного возраста. Данный режим гормонотерапии должен также обеспечивать регулярные менструально-подобные реакции и поэтому рекомендуется женщинам в перименопаузе.

Эстрогены вызывают пролиферацию эндометрия путем увеличения числа эстроген/гестагенных рецепторов, а также увеличивая митотическую активность железистых клеток эндометрия. Длительная эстрогенная стимуляция, по-видимому, вызывает чрезмерную пролиферацию эндометрия, вплоть до гиперплазии. Назначение прогестагена на фоне терапии эстрогенами приводит к down-регуляции рецепторов и индукции 17β-эстрадиол дегидрогеназы, которая конвертирует эстрадиол в менее активный эстрон, редуцируя эстрогенную стимуляцию. Гистологическим доказательством прогестагенного эффекта является секреторная трансформация пролиферативного эндометрия, предупреждая тем самым развитие гиперплазии.

Таким образом, добавление прогестагена в циклическом режиме редуцирует частоту возникновения гиперплазии. Paterson M.E. и соавт. сообщали, что после применения прогестагена в течение 7 дней в каждом лечебном цикле (ежемесячно) частота возникновения гиперплазии снижалась до 3—4%, а после 10-дневного использования прогестагена в циклическом режиме частота гиперплазии составила 2%, максимальный протективный эффект (0%) был достигнут при назначении прогестагена в течение 12—13—дней. Зависимость относительного риска развития гиперплазии эндометрия от количества дней циклического приема прогестагена изучалась и другими учеными. Так, установлено, что при добавлении (циклично) прогестагена <10 дней риск гиперплазии эндометрия равен RR=3,1 (1,7—5,7), добавлении (циклично) прогестагена 10 дней уменьшает этот риск до RR=1,10 (1,06—1,15), при добавлении (циклично) прогестагена >10 дней риск практически отсутствует (RR=0,9).

Однако применение циклического режима ЗГТ >5 лет увеличивает риск развития гиперпластических процессов эндометрия (RR=2,6), несмотря на ежемесячное добавление прогестагена в течение 10 дней и более.

В частности, это подтверждается в исследовании, проведенном среди 1192 женщин, принимавших циклический режим ЗГТ в течение в среднем 3,29 лет, которым во время прогестагенной фазы цикла производилась аспирационная биопсия эндометрия. Как и ожидалось, большая часть женщин имела секреторный эндометрий (47,4%), но были выявлены также комплексная (5,5%) и атипическая гиперплазия (0,7%), при этом ни в одном из случаев не было жалоб на маточные кровотечения, наводящих на мысль о возможности патологии эндометрия.

Согласно Pike M.S. и соавт. риск развития рака эндометрия на фоне лечения более 5 лет ЗГТ в циклическом режиме (прогестин 10 дней) не увеличивается RR=1,07 (0,82—1,41). В многоцентровом исследовании (Англия) в 6,2% случаев выявлена гиперплазия эндометрия при использовании стандартного циклического режима ЗГТ в течение 3,3 лет. Аналогичные результаты получены Beresford S.A.: риск развития рака эндометрия увеличивается при применении циклического режима ЗГТ более 5 лет RR=2,5 (1,1—5,5).

Зависимость риска развития рака эндометрия от типа прогестагена изучено Weiderpass E. Согласно полученным результатам этот риск увеличивается на фоне приема более 5 лет циклического режима ЗГТ (прогестин 10 дней) RR=2,9 (1,8—4,6) и зависит от типа прогестина: RR=3,2 (1,7—6,0) — производные прогестерона и RR=0,9 (0,5—1,5) — производные тестостерона.

Таким образом, большинство имеющихся публикаций указывает на увеличение риска рака эндометрия на фоне циклического режима ЗГТ, зависящее от длительности терапии. Добавление прогестагена к эстрогенам в циклическом режиме в течение 12—14 дней ежемесячно снижает риск гиперплазии и рака эндометрия в первые 3—5 лет.

Непрерывная комбинированная гормонотерапия

При непрерывном введении прогестагенов предупреждается пролиферативный эффект эстрогенов и эндометрий сохраняется в атрофическом состоянии. Биохимические и морфологические изменения в эндометрии, индуцированные прогестагеном, сохраняются так долго, как долго вводится прогестаген. На фоне непрерывного комбинированного режима гормонотерапии "защита эндометрия" достигается ежедневным приемом прогестагенов в дозах, достаточных для подавления митоза в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования и в железах, и в строме одновременно. В этих условиях эндометрий поддерживается в неактивном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея.

Главной целью непрерывного комбинированного режима гормонотерапии, назначаемой женщинам в постменопаузе, является предупреждение ежемесячных циклических кровотечений. Однако на фоне такого режима большинство исследований указывает на высокую частоту "кровотечений прорыва" в первые 3 мес. стандартной гормонотерапии, варьирующую от 50 до 80%. Ациклические кровотечения, продолжающиеся более 6—12 мес. гормонотерапии расцениваются как аномальные. В добавление к сказанному отметим, что кровотечения "прорыва" на фоне гормонотерапии возникают чаще у женщин в первый год менопаузы, чем у постменопаузальных женщин, возможно, как результат некоторой остаточной активности яичников. Такие кровотечения вызывают беспокойства у женщины и ее врача, требуя дальнейшего обследования.

Ряд исследований подтвердил, что атрофический эндометрий достигается на фоне гормонотерапии у 90—100% женщин, даже спустя 3 мес. лечения с ежедневной дозой прогестагена столь же низкой, как 0,25 мг норэтистерона ацетата или 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата (МРА). Через 1 год лечения 0,625 мг СЕЕ и МРА в дозе 2,5 или 5,0 мг ежедневно Woodruff и Pickar выявили гиперплазию без атипии менее чем у 1% женщин, что меньше фонового уровня распространенности среди постменопаузальных женщин.

По данным обзора Cochrane, рак эндометрия также редко встречалось у женщин, принимающих гормонотерапию в непрерывном комбинированном режиме, а в большинстве этих случаев имелись еще и другие факторы риска.

Hill D.A. и соавт. оценивали риск рака эндометрия у 969 женщин, принимающих ЗГТ. Авторы нашли относительный риск RR=0,6 (95%; CI:0,3—1,3), заключая, что нет его увеличения для рака эндометрия от исходного, и может быть даже сниженный риск. Аналогичные данные получены и в другом рандомизированном контролируемом исследовании по ЗГТ (WHI), в котором 16 608 постменопаузальных женщин были рандомизированы в две репрезентативные группы, в одной из которых женщины получали сочетание СЕЕ 0,625 мг и МРА 2,5 мг ежедневно, а в другой — плацебо в течение 5,6 лет. Коэффициент риска для рака эндометрия составлял 0,81 (95%; CI:0,48—1,36).

В исследовании PEPI, проводившемся более 3 лет, не отмечено случаев комплексной гиперплазии эндометрия у женщин на непрерывном комбинированном режиме гормонотерапии по сравнению с 1,7% из 118 женщин на циклическом режиме ЗГТ и 0,8% женщин, получающих плацебо.

Дальнейшее доказательство защитного эффекта непрерывной комбинированной гормонотерапии получено в исследовании случай — контроль шведскими учеными. Менее чем за 5 лет использования непрерывной комбинированной гормонотерапии не выявлено увеличения риска рака эндометрия, а свыше 5 лет применения относительный риск составил 0,2 (95%; CI:0,1—0,8), наводя на мысль о том, что подобный режим мог бы даже сократить риск рака. Это заметно отличается от данных, полученных при использовании циклической эстроген-гестагенной терапии, когда после более чем 5-летнего применения относительный риск составил 2,9.

Аналогичные результаты, свидетельствующие о том, что риск развития рака эндометрия не только не повышается, но даже снижается на фоне комбинированного (эстроген+прогестаген) непрерывного режима гормонотерапии и тиболона, получены и другими авторами.

В проспективном исследовании, в котором 534 женщины в постменопаузе получали лечение 2 мг 17β-эстрадиола (Е2) + 1 мг норэтиндрона ацетата (NETA) (непрерывный режим) в течение 5 лет, случаев гиперплазии или рака эндометрия выявлено не было. Данный факт подтверждается результатами Pike M.S. и соавт., показавшими, что риск развития рака эндометрия на фоне гормонотерапии (непрерывный режим >5 лет) не увеличивается RR=1,07 (0,8—1,43).

Проведенный мета-анализ Cochrane не выявил различий в случаях возникновения рака и гиперплазии эндометрия в группе женщин, получавших непрерывный комбинированный режим гормонотерапии и плацебо. В упомянутом ранее, проведенном в США в 40 медицинских центрах, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании WHI относительный риск развития рака эндометрия в группе женщин, получавших 0,625 мг CEE + 2,5 мг MPA (1-я группа n=8506), составил RR=0,83 (0,47—1,47) и был сравним с группой, получавшей плацебо (2-я группа n=8102).

Особо следует отметить результаты рандомизированного двойного слепого исследования с использованием 6 параллельных групп, в котором 419 женщин в постменопаузе получали в течение 9 лет лечение тремя разными дозами эстрадиола валериата + MPA (непрерывный режим). В этом исследовании не выявлено ни одного случая гиперплазии или рака эндометрия.

В открытом мультицентровом исследовании, выполненном среди 290 здоровых постменопаузальных женщин с интактной маткой, получавших в течение 1 года оральную непрерывную комбинированную гормонотерапию Е2 1 мг и дидрогестерон 5 мг, только у одной пациентки к концу исследования развилась простая гиперплазия (без атипии) эндометрия.

Однако в литературе имеются и противоположные данные. Описаны несколько случаев рака эндометрия на фоне непрерывного комбинированного режима. 4 случая аденокарциномы эндометрия на фоне непрерывного комбинированного режима в течение 8 лет представлено в статьях Leather и соавт.: одна из них ранее принимала монотерапию эстрогенами и две в анамнезе имели атипическую гиперплазию эндометрия.

Commerci G. и соавт. опубликовали 8 случаев рака эндометрия (непрерывный комбинированный режим, содержащий МРА 2,5 мг/сут.). Некоторые обсервационные исследования указывают на то, что рак эндометрия, ассоциированный с ЗГТ, менее агрессивен и имеет лучший прогноз, но данные исследования WHI не выявили заметных различий в гистологических характеристиках опухоли, стадиях и степенях по сравнению с группой плацебо.

Таким образом, риск рака эндометрия на фоне непрерывного комбинированного режима повышается: у женщин, принимавших ранее моноэстрогены, при неадекватной дозе прогестагена, плохой приемлемости к данному режиму, при использовании прогестагенов с низкой прогестагенной активностью, в связи с меньшей способностью прогестагенов преобразовывать атипическую, чем простую гиперплазию, при наличии в анамнезе рака эндометрия.

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать следующие выводы:

• Монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверно увеличенным риском развития гиперплазии эндометрия, а при длительном применении — с карциномой. Риск сохраняется спустя много лет после прекращения терапии.

• Добавление прогестагенов к эстрогенам снижает риск патологии эндометрия, при этом режимы должны включать, по крайней мере, 10-дневное введение прогестагена в каждом месячном цикле лечения. Через 5 лет защитный эффект на эндометрий снижается.

• Женщинам в постменопаузе, использующим циклический (эстроген+прогестаген) режим терапии в течение более 5 лет, следует рекомендовать сменить его на непрерывный комбинированный.