Тимур Валиев: мы стремимся улучшать показатели выживаемости наших пациентов и качество их жизни

— Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), как известно, является самым частым онкологическим заболеванием в детском возрасте. Какое место ОЛЛ занимает в общей структуре онкогематологических заболеваний по первичной заболеваемости в России и какова динамика этих цифр в сравнении с общемировыми трендами?

— Действительно, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — самое частое злокачественное новообразование в детском возрасте. И в структуре онкогематологических заболеваний это также наиболее частое заболевание. В мире заболеваемость составляет порядка 5 случаев на 100 тыс. детского населения.

В последние годы в России тревожных тенденций по резкому увеличению числа заболевших нет. Заболеваемость стабильна и соответствует общемировым данным — 5 случаев на 100 тыс. детского населения. Каждый год в среднем регистрируется порядка 1,6 тыс. новых случаев этой опухоли. Следует отметить, что в последнее время увеличивается выявляемость заболевания, то есть улучшается диагностика, чему способствует системная работа.

Мы уже привыкли работать в рамках мультидисциплинарных команд с привлечением детских онкологов, гематологов. Не могу не отметить и большую образовательную работу, проводимую Российским обществом детских онкологов и гематологов (РОДОГ). Его специалисты проводят выездные семинары, образовательные циклы в разных, включая дальние, регионах страны, делясь с коллегами самой современной информацией по диагностике, лечению онкогематологических заболеваний.

Такие встречи всегда воспринимаются с большим энтузиазмом врачами на местах, которые в силу загруженности не всегда могут выехать на циклы повышения квалификации, регулярно знакомиться с данными, предоставляемыми международными экспертами. А онкогематология — одна из наиболее динамично развивающихся отраслей как педиатрии, так и медицины в целом.

Наши поездки позволяют донести новые знания, которыми на сегодня располагает медицинская наука. Поэтому нас всегда тепло встречает целевая аудитория образовательных программ — не только гематологи, онкогематологи, детские онкологи, но и педиатры, врачи смежных специальностей.

И это важно, потому что симптомы онкогематологических заболеваний, в том числе ОЛЛ, очень неспецифичны. Здесь необходимо обладать достаточно широким медицинским, пропедевтическим кругозором для того, чтобы вовремя заподозрить болезнь и направить ребенка на консультацию к детскому онкологу или гематологу.

— Тимур Теймуразович, активное становление в России онкогематология получила в последнем десятилетии прошлого века. Каких результатов за это время добились наши специалисты?

— Хочу заметить, что становление гематологии как науки произошло все же в первой половине прошлого века. Тогда отечественная онкогематологическая школа, возглавляемая И.А. Кассирским, М.С. Дульциным, М.Г. Абрамовым, получила прочный базис, на котором мы работаем и сегодня. Благодаря тем знаниям мы улучшаем показатели выживаемости наших пациентов и качество их жизни.

Детская онкогематология зародилась в стенах Морозовской больницы, и одной из первых заведующих первого в России онкогематологического отделения стала Лидия Махонова. В 1976 году Н.Н. Блохин пригласил ее в онкологический научный центр, для того чтобы она сформировала новую для онкоцентра детскую онкогематологическую службу. Таким образом, в следующем году наше отделение отмечает 50-летний юбилей.

Поэтому говорить надо, скорее, о второй половине прошлого века. Впрочем, и 50 лет для медицинской науки очень небольшой срок, чтобы такое тяжелое заболевание, которым являлся ОЛЛ, перешло из разряда потенциально фатальных в высококурабельное заболевание. И если раньше выздоравливали лишь 10% пациентов, а 90% погибали, то сегодня выздоравливает 90% пациентов и, к сожалению, 10% — все еще та проблемная группа, где нам предстоит улучшить терапевтические подходы.

Поэтому путь от первых ремиссий до выздоровления большинства пациентов — это колоссальный успех. Во многом большая заслуга в этом молекулярно-направленных (таргетных) препаратов, появившихся как раз в последние десятилетия прошлого века. А также осознание врачом заболевания как системного процесса, необходимости его лечения строго по протоколам. И понимание того, что для одного пациента, с факторами благоприятного прогноза, высоких результатов можно добиться, используя менее токсичные курсы химиотерапии, а для пациента с неблагоприятным — интенсифицировать лечение, чтобы приблизить показатели выживаемости к таковым у больных с благоприятными характеристиками болезни. Такой дифференцированный подход, учитывающий особенности пациента и специфику опухолевого процесса, позволяет добиться высоких показателей выздоровлений.

Современные подходы как раз и направлены на определение полноты ремиссии, на использование молекулярно-направленных препаратов лечения ОЛЛ для улучшения показателей выживаемости в ранее неблагоприятных группах.

— Вы упомянули протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза. Скажите, как они изменились со временем, что сегодня является основой протокола терапии ОЛЛ в России?

— Первое понимание того, что лечение должно основываться не на опыте одной-единственной клиники или конкретного врача, а на основе достоверных данных многоцентровых исследований и клинических, практических рекомендаций, пришло во второй половине XX века.

Необходимость в унификации подходов к лечению ОЛЛ остро ощущалась специалистами, а решение проблемы было предложено профессором Риммом (1973 г.). Именно тогда в клиниках Берлина возникло понимание того, что лечить надо едиными подходами, чтобы понять, какая программа терапии оптимальна. Позже к Берлину присоединились клиники Франкфурта и Мюнстера — так и возникла группа BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), заложив основу мультицентрового взаимодействия.

BFM — это та группа, которая максимально быстро интегрирует достижения фундаментальной онкологии, иммунологии, молекулярной биологии опухолевой клетки в реальную клиническую практику, модифицирует существующие протоколы и дает подавляющему большинству пациентов шанс на выздоровление. Сегодня, пожалуй, на планете нет ни одного континента, где бы не проводилось лечение по этим протоколам. Неслучайно в названии современного протокола ALL-IC BFM приставка «IC» расшифровывается как intercontinental (межконтинентальный).

Группа постоянно совершенствует протоколы, внедряя новые диагностические и терапевтические подходы. Благодаря этой работе ОЛЛ у детей всего за три десятилетия перешел из категории смертельных в потенциально излечимые болезни. Это стало одним из крупнейших прорывов не только детской гематологии, но и во всей клинической медицине XX века.

Наша страна не стала исключением, Министерство здравоохранения в клинических рекомендациях определяет в качестве наиболее эффективных в том числе и протоколы группы BFM, воспроизводимые в большинстве наших клиник.

— Изменились ли современные подходы к терапии ОЛЛ?

— Примерно до 1995—2000 года основной тенденцией в лечении этой категории пациентов было повышение интенсивности терапии: чем интенсивнее подход, чем больше дозы химиопрепаратов, тем выше эффект. Правда, порой эта интенсивность находилась на грани переносимости. И вместе с совершенствованием подходов к лечению основного заболевания совершенствовали сопроводительную терапию — чтобы помочь пациенту перенести этот сложный пост-химиотерапевтический период.

XXI век отметился бурным развитием молекулярной биологии, иммунологии лейкемической клетки. Стало понятно, какие звенья клеточного цикла определяют опухолевую трансформацию клетки-предшественницы лимфопоэза и дают начало лейкемическому клону. Новые знания о ключевых этапах в лейкозогенезе стали основанием для появления молекулярно-направленных препаратов.

Сначала таргетные препараты начали применять для рецидивов ОЛЛ. Определив, что переносимость и эффективность достаточно хорошая, препараты стали использовать для лечения больных с изначально неблагоприятным прогнозом, не дожидаясь рецидива — чтобы повысить показатели выживаемости в этой неблагоприятной группе больных.

Конечно, изменились и критерии групп риска. По мере изучения лейкемической клетки увеличилось число цитогенетических, молекулярно-биологических факторов, которые определяют исход заболевания: как в сторону менее высоких показателей выживаемости, так и в сторону более высоких.

Соответственно, эти критерии легли в основу выделения терапевтических групп риска, и именно в соответствии с ними строится программа лечения. Надо заметить, что современные программы учитывают и предшествовавшую токсичность, для того чтобы минимизировать неблагоприятные токсические эффекты в лечении ОЛЛ.

Сегодня мы все больше внимания уделяем вопросам качества жизни больных. Уже никого не удивить излечением ребенка от острого лимфобластного лейкоза. И наша задача — добиться столь высоких показателей с меньшей токсичностью, с хорошей переносимостью и в том числе с менее выраженными отдаленными побочными эффектами в лечении ОЛЛ.

Отсюда и современные тенденции — акценты в лечении смещаются с высокоинтенсивных программ к молекулярно-направленным, таргетным подходам, менее интенсивным, способствующим более высокому качеству жизни, как непосредственно в периоде лечения ОЛЛ, так и при выздоровлении, при росте, развитии организма ребенка и достижении им взрослого состояния.

— В современных протоколах ключевой противоопухолевый компонент — аспарагиназа — был заменен на пегилированную форму, или пэгаспаргазу. В чем заключается основное клиническое преимущество пэгаспаргазы перед ее непегилированным предшественником и как это влияет на эффективность лечения и качество жизни пациента?

— Это очень важный вопрос. Если, возвращаясь к истории, посмотреть на показатели выживаемости пациентов, то очевидно, что существенный прорыв был достигнут именно при включении препаратов аспарагиназы в протоколы терапии. Их действие основано на снижении уровня аспарагина в лейкемических опухолевых клетках, которые, в отличие от нормальных, не способны синтезировать собственный аспарагин. В результате их введения нарушается синтез белка, а также синтез ДНК и РНК в злокачественных клетках.

Однако по мере анализа результатов лечения и показателей токсичности оказалось, что процент реакций гиперчувствительности, тромботических осложнений, гипергликемии, гепатотоксичности и др. достаточно высок.

Для того, чтобы не отказываться от высокоэффективного противоопухолевого препарата, специалисты задумались о том, как уменьшить побочные эффекты, нежелательные явления при его использовании. Решение лежало в уникальной технологии — пегилировании. Пегилирование — это процесс ковалентного модифицирования протеинов полиэтиленгликолями: действующее вещество (нативная L-аспарагиназа) ковалентно связывается с монометоксиполиэтиленгликолем. Это помогает снизить распознаваемость клетками ретикулоэндотелиальной системы (макрофагическая система) — уменьшить число реакций гиперчувствительности и несколько уменьшить другие побочные эффекты от препарата.

Хотя нативная форма аспарагиназы по-прежнему применяется при лечении впервые выявленного ОЛЛ, современные данные убедительно свидетельствуют, что пегилированная форма обладает меньшей токсичностью и лучше переносится пациентами. И это мнение разделяют как отечественные, так и зарубежные эксперты. В начале ноября в Вене проходил большой конгресс, объединяющий специалистов взрослой и детской гематологии, онкологии, специалистов, занимающихся проблемами иммунодефицитов, в котором мы тоже принимали участие. В представленных докладах подчеркивалось, что основной вектор развития терапевтических программ при ОЛЛ направлен на снижение токсичности. И в нашем арсенале есть очень мощный инструмент для достижения этой цели — пэгаспаргаза.

Именно поэтому в 2025 году текущая версия клинических рекомендаций Минздрава рассматривает пэгаспаргазу как препарат первой линии в лечении острого лимфобластного лейкоза.

— В России есть свой опыт применения пэгаспаргазы. О чем говорит клиническая практика лечения детского ОЛЛ и какие практические выводы вы можете сделать относительно применения этого препарата в нашем здравоохранении?

— Этот опыт достаточно позитивен. Начну с длительного периода полувыведения: одно введение пэгаспаргазы заменяет четыре введения нативной формы. Это удобно и для врача, и для родителей пациента, и для самого больного — меньшее число реакций гиперчувствительности.

Предварительный анализ полученных данных показывает, что в группе пациентов, которым была назначена пэгаспаргаза в первой линии терапии ОЛЛ, показатели выживаемости оказываются выше по сравнению с той, в которой получали нативную аспарагиназу.

— Мы видим успешную динамику — рост выживаемости детей с ОЛЛ. Это, безусловно, говорит об успехах в лечении. Каких конкретных результатов (процент излеченных пациентов) удается достигать благодаря современным протоколам с пэгаспаргазой? И насколько обеспечены пациенты современными противоопухолевыми препаратами?

— Как я уже говорил, лечение проводится в зависимости от прогностической группы риска — стандартного, среднего и высокого. Наиболее благоприятная — это группа стандартного риска, где показатели общей выживаемости превышают 95%. В группе среднего риска этот показатель составляет порядка 92%. Менее высокие показатели выживаемости в группе высокого риска. Даже современные протоколы группы BFM (включают пэгаспаргазу) позволяют достичь многолетней общей выживаемости только у 74% пациентов в группах высокого риска.

Пациенты в России обеспечены всем необходимым, для того чтобы проводить лечение по современным высокоэффективным протоколам, которые включены в действующие клинические рекомендации. Это обеспечение противоопухолевыми препаратами, включая самые современные, менее токсичные, поэтому сложностей и трудностей с этим нет.

— Вы рассказали о прошлом и настоящем онкогематологии. А каким вы видите ее будущее?

— Думаю, что в будущем в ряде случаев можно будет комбинировать таргетные препараты друг с другом. И у ряда пациентов программу лечения можно будет обозначить как химио-иммунотерапия. Конечно, многие вопросы потребуют решения. Прежде всего, каким больным можно будет реализовать терапевтическую опцию, которая, возможно, позволит таргетно, очень адресно воздействовать на те ключевые звенья лейкозогенеза, которые запустили опухолевую трансформацию клетки-предшественницы лимфопоэза. И конечно же встанут вопросы доз таргетных препаратов.

Пациентам, которым нельзя полностью реализовать химиотаргетное молекулярно-направленное лечение, думаю, будет назначаться химиотерапия, но значительно менее токсичная, чем нынешняя. Ее основу составят в том числе пегилированные формы лекарственных препаратов. Более совершенной должна стать и сопроводительная терапия, которая позволит лучше переносить противоопухолевое лекарственное лечение.

Так или иначе, но все будущие тренды, на мой взгляд, будут направлены на то, чтобы повысить переносимость лечения, качество жизни наших пациентов при достижении самых высоких показателей излечения от этого заболевания.