Анна Горбачева: несвоевременная диагностика псевдогипопаратиреоза приводит к тяжелым осложнениям

– Что представляет собой псевдогипопаратиреоз? Какие молекулярные механизмы определяют типы патологии?

– Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — это группа орфанных (редких) эндокринных заболеваний, характеризующихся резистентностью тканей-мишеней (преимущественно почек и костей) к действию паратиреоидного гормона (ПТГ). Организм синтезирует достаточное количество ПТГ, но из-за генетического дефекта клетки не могут адекватно на него реагировать, что приводит к снижению уровня кальция в крови и повышению уровня фосфора. В большинстве случаев эти патологические изменения происходят на уровне почек. Аналогичный механизм может наблюдаться и в отношении чувствительности к другим гормонам.

В основе патогенеза лежат мутации или нарушения метилирования в локусе GNAS (на 20-й хромосоме), кодирующем альфа-субъединицу стимулирующего G-белка (Gsα).

– Чем отличаются псевдогипопаратиреоз и истинный гипопаратиреоз?

– Истинный гипопаратиреоз — это снижение продукции ПТГ околощитовидными железами (ОЩЖ). А псевдогипопаратиреоз — это резистентность, то есть нечувствительность различных тканей (в первую очередь почек) к действию ПТГ. При этом заболевании ПТГ, напротив, повышен.

– Почему клиницисты должны проявлять настороженность в отношении ПГП? Какие системы организма затрагивает патология?

– Настороженность связана с тем, что ПГП часто маскируется под другие заболевания (мочекаменную болезнь, судорожный синдром, ожирение), а несвоевременная диагностика приводит к тяжелым осложнениям. Для ПГП характерны в первую очередь неврологические проявления (судорожный синдром, задержка развития). Они могут сочетаться с другими эндокринными заболеваниями (ожирение, гипотиреоз, гипогонадизм), а также с отложением солей кальция (кальцификацией) в мягких тканях, в том числе в головном мозге.

– Какие характерные фенотипические признаки и симптомы должны вызывать подозрение?

– Особую настороженность у клиницистов должны вызывать характерные фенотипические признаки, свидетельствующие о наследственной остеодистрофии Олбрайта. К ним относятся брахидактилия, проявляющаяся укорочением четвертых и пятых пальцев кистей и стоп, круглое лунообразное лицо, а также выраженная склонность к ожирению. Кроме того, заподозрить заболевание позволяют подкожные кальцификаты, которые чаще всего локализуются в области крупных суставов, и нередко сопутствующие интеллектуальные нарушения, хотя последние встречаются не у всех пациентов. Вместе с тем у ряда пациентов могут отсутствовать как фенотипические проявления, так и симптомы гипокальциемии. Клиническая картина зависит от генетического дефекта.

– Каким должно быть генетическое обследование пациента с подозрением на ПГП?

– Оно должно быть комплексным и обязательно включать несколько последовательных этапов, поскольку разные типы заболевания определяются различными молекулярными механизмами. В первую очередь врач должен направить пациента на молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование гена GNAS для выявления мутаций в его кодирующих областях. Если мутации не обнаруживаются, используются другие, более сложные генетические методы диагностики.

– Какие критерии («большие» и «малые») установки диагноза ПГП приняты специалистами?

– Согласно классификации, предложенной в 2016 году EuroPHP Network, к «большим» критериям относятся резистентность к ПТГ, эктопическая оссификация и брахидактилия, к «малым» — резистентность к ТТГ (тиреотропному гормону), другая гормональная резистентность, задержка или нарушение психомоторного развития, внутриутробная и постнатальная задержка роста, ожирение или избыточная масса тела, плоская переносица, максиллярная гипоплазия и круглое лицо.

Наличие минимум одного из «больших» критериев обязательно для установления клинического диагноза ПГП (согласно новой классификации – iPPSD, inactivating PTH/PTHrP signalling disorder). Резистентность к ПТГ или эктопическая оссификация могут служить основанием для постановки диагноза iPPSD как при наличии, так и при отсутствии «малых» критериев. Но брахидактилия должна сочетаться минимум с одним «большим» или двумя «малыми» критериями, чтобы предполагать наличие iPPSD, поскольку она служит общим признаком ряда других заболеваний и синдромов.

– Какими должны быть подходы к ведению пациентов с ПГП? Какое лечение рекомендовано?

– Основная цель ведения таких пациентов — достижение и поддержание стойкой нормокальциемии, нормализация уровня фосфора в крови, а также минимизация риска поражения почек и предотвращение прогрессирования кальцификации мягких тканей (в том числе базальных ядер головного мозга). Рекомендованное патогенетическое лечение основано на применении активных метаболитов витамина D. Одновременно назначаются препараты кальция в индивидуально подобранных дозах с обязательным контролем уровня кальциурии. Важная составляющая ведения пациентов — динамическое наблюдение за сопутствующими эндокринными патологиями, поскольку ПГП часто сочетается с гипотиреозом или гипогонадизмом.

1. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data Orphanet Report Series Rare Diseases collection. June 2013, Number 1.