Вадим Климонтов: вариабельность гликемии – самостоятельный фактор риска развития осложнений

– С момента открытия инсулина медицина далеко продвинулась в понимании патогенеза сахарного диабета, в вопросах его диагностики и оказания помощи больным. Почему ВОЗ бьет тревогу по поводу стремительного распространения заболевания, называя ситуацию эпидемией? Сколько сегодня в России пациентов с диагнозом СД 2 типа?

– С конца XX века в мире наблюдается стремительный рост больных СД. Согласно оценке экспертов Международной Федерации диабета (IDF), количество больных СД в мире в 2021 году достигло 537 миллионов человек. В России зарегистрировано более 4 млн человек с диабетом, но фактически их может быть по меньшей мере в два раза больше.

Причина стремительного распространения заболевания в резком изменении образа жизни и стиля питания человека в индустриальном и постиндустриальном обществе. В связи с этим резко выросла распространенность ожирения: сегодня ему подвержены 50-60% населения России и других Европейских стран.

– Как прогнозировать, диагностировать и бороться с сосудистыми осложнениями, сопутствующими диабету? Каковы генетические признаки, ассоциированные с высокой или низкой предрасположенностью к развитию диабетической ангиопатии?

– Современные методы диагностики позволяют верифицировать сосудистые осложнения СД на ранних стадиях. Они включены во все клинические рекомендации: проведение осмотра глазного дна, измерение альбуминурии, определение ряда биохимических параметров, ультразвуковые исследования сосудов, кардиологические обследования при необходимости.

Профилактика развития осложнений СД тоже понятна: прежде всего строгий контроль гликемии, поддержание значений уровня глюкозы максимально приближенных к физиологическим, контроль артериального давления, липидов, применение дезагрегантной терапии у пациентов с сосудистыми осложнениями, контроль сердечно-сосудистых факторов риска, отказ от курения и пр.

– Многие ваши публикации посвящены вариабельности гликемии (ВГ) при СД. Это значительный предиктор диабетических осложнений? Как, к примеру, ВГ связана с функцией почек или развитием ретинопатии и сердечно-сосудистых осложнений?

–  Развитие концепции ВГ имело ряд важных предпосылок. Первая – появление и совершенствование средств контроля глюкозы. Вторая – разработка математического аппарата для анализа ВГ. Третья предпосылка – клинические исследования, которые показали значимость амплитуды колебаний глюкозы, времени нахождения в диапазоне гипо-/гипергликемии для развития осложнений СД.

Накопленный объем информации свидетельствует, что ВГ – самостоятельный, независимый от среднего уровня глюкозы фактор риска развития осложнений, включая сердечно-сосудистые заболевания, поражения почек и нервной системы. Кроме того, это наиболее значимый прогностический фактор развития гипогликемии, в том числе тяжелой, у пациентов на инсулинотерапии.

– Можно рассматривать уменьшение ВГ как одну из целей терапии СД?

– Все больше диабетологов склоняются к тому, чтобы рассматривать уменьшение ВГ в качестве терапевтической цели. Дело в том, что вариабельность уровня глюкозы закладывает условия для формирования осложнений в будущем. Оценка вклада ВГ в развитие осложнений диабета проводилась нами совместно с группой биоинформатиков с привлечением методов искусственного интеллекта. Сформировав так называемые генные сети (группы координированно работающих генов, ассоциированных с ВГ), мы показали, что они важны для процессов, лежащих в основе патогенеза диабетических ангиопатий.

В современных исследованиях ВГ часто используется как инструмент для оценки эффективности новых сахароснижающих препаратов. Более того, в последние клинические рекомендации по лечению СД заложены некоторые параметры ВГ, ставшие терапевтической целью. Это позволяет правильно расставить приоритеты в лечении пациента, потому что снижение уровня средней глюкозы у больного с высокой вариабельностью в некоторых ситуациях может быть опасно, прежде всего из-за увеличения риска гипогликемии. Поэтому у ряда пациентов на каком-то этапе лечения важно скорректировать вариабельность, а затем уже приступать к коррекции собственно гипергликемии и снижению среднего уровня глюкозы в крови.

– В чем недостатки стандартных методов контроля гликемии? Какими показателями сегодня оперируют специалисты?

– Современные глюкометры работают быстро и четко. Проблема только в дискретности измерений. Даже если человек определяет сахар крови 4 и более раза в день, между измерениями проходит несколько часов, за которые показатель может значительно измениться. Непрерывный мониторинг глюкозы лишен этого недостатка и позволяет фактически в непрерывном режиме получать информацию об уровне глюкозы в крови. Флеш-мониторинг при этом еще и не требует калибровки.

Вместе с развитием методов мониторинга появилось понимание, что именно из этих больших объемов информации должно анализироваться врачами. Появилось две концепции. Первая – концепция времени в диапазонах, когда все значения глюкозы делятся на 3 диапазона (целевой – 3,9-10 ммоль/л; диапазон низких значений или гипогликемии – ниже 3 ммоль/л; диапазон высоких значений или гипергликемии – выше 10 ммоль/л). Вторая – концепция ВГ, когда различные индексы высчитываются на основе данных, полученных путем дискретных измерений гликемии или путем непрерывного мониторинга уровня глюкозы. Здесь стандартным параметром стал коэффициент вариации. Его легко рассчитать: это стандартное отклонение (мера дисперсии всех значений глюкозы), отнесенное к среднему уровню глюкозы за данный промежуток времени, выраженное в процентах.

Индекс риска гипергликемии, индекс риска гипогликемии, средняя амплитуда колебаний гликемии (индекс MAGE) и ряд других параметров ВГ все чаще входят в практику диабетологов.

– Что такое индекс TIR и что он дает специалисту?

– Методы анализа ВГ и времени в диапазонах служат дополнительными к гликированному гемоглобину методами оценки качества контроля гликемии. Они позволяют детализировать качество контроля гликемии, поскольку дают представление не о среднем уровне глюкозы, а о колебаниях гликемии, о выходах гликемической кривой за пределы целевого диапазона.

Time in Range (TIR), или время в целевом диапазоне, сегодня рассматривается как важнейший критерий качества контроля СД при непрерывном мониторинге уровня глюкозы. Для большинства категорий пациентов рекомендуется, чтобы этот параметр был более 70%. Для особо уязвимых категорий, скажем, с тяжелыми сердечно-сосудистыми осложнениями, для больных, которые не распознают гипогликемии, имеют эпизоды тяжелой гипогликемии в анамнезе, допустимо в качестве целевого использовать более низкий процент значений – 50%. Здесь, конечно, важен диапазон гипо-/гипергликемии.

Для разных категорий больных установлены индивидуализированные цели. Скажем, для беременных женщин с СД крайне нежелательно иметь значение уровня глюкозы в диапазоне гипергликемии (риск и для матери, и для плода). А для пациентов с сердечно-сосудистой патологией, которые не распознают гипогликемию, наиболее проблемной зоной считается диапазон гипогликемии, и они должны ориентироваться в первую очередь именно на этот диапазон.

TIR может быть использован в постановке и достижении целей лечения. Например, ставится задача за определенный временной промежуток достигнуть 5%-ного повышения времени нахождения в целевом диапазоне.

– Каким образом можно уменьшить ВГ, сократить риски ее последствий?

– Существует несколько различных подходов к снижению вариабельности уровня глюкозы. Поскольку эта проблема наиболее важна для пациентов, получающих инсулин, то большое значение имеет выбор препарата. Преимущество здесь у базальных инсулинов 2-го поколения, которые действуют в течение суток и более, имеют ровный фармакокинетический и фармакодинамический профиль и обеспечивают уменьшение колебаний уровня глюкозы и риска гипогликемии.

Перспективным подходом будет использование сочетания базальных инсулинов нового поколения с аналогами глюкагоноподобного пептида или монотерапии аналогами ГПП-1. Еще одна перспективная группа – ингибиторы SGLT2.

Для снижения вариабельности гликемии важна и коррекция питания. Сбалансированная и низкоуглеводная диеты – мощный фактор снижения ВГ.

Следует упомянуть и современную помповую инсулинотерапию, с возможностью индивидуализации скорости подачи инсулина в различное время суток.

– Каких прорывных решений можно ждать от фармакологии в области терапии сахарного диабета?

– Будущие успехи в лечении СД 1 типа, пожалуй, можно связать с разработкой новых подходов к иммунотерапии диабета. Сегодня предлагаются все более безопасные препараты для таргетного воздействия на иммунную систему, позволяющие предотвратить или уменьшить выраженность аутоиммунной агрессии по отношению к собственным бета-клеткам.

Интересные исследования ведутся в области создания вакцины против СД 1 типа. Специалисты связывают большие надежды и с внедрением клеточных технологий (стволовые, собственные транс-дифференцированные клетки, бета-клетки и т.д.), а также с помпой с замкнутым контуром (так называемой искусственной поджелудочной железой), которая имеет возможность вводить инсулин исходя из реального и прогнозируемого уровня глюкозы в крови.

Что касается СД 2 типа, исследования ведутся в разных направлениях. Идет поиск новых молекулярных мишеней. Какая из них окажется наиболее перспективной, сказать сложно, но мне представляются интересными работы, изучающие фармакологические влияния на митохондрии, на цАМФ-зависимую протеинкиназу. Перспективны исследования блокаторов рецепторов миостатина. Некоторые из этих препаратов сегодня уже проходят II–III фазы клинических испытаний.

Важными направлениями следует считать влияние на микробиом человека, т.к. он тесно связан с метаболической патологией. Также нельзя сбрасывать со счетов бариатрическую или метаболическую хирургию, технологии которой все время совершенствуются.