Новые аспекты в лечении вагинальных дисбиозов

Кишечная микрофлора состоит из двух взаимосвязанных популяций: полостной и пристеночной (мукозной) микрофлоры.

Основная функция пробиотических препаратов в гинекологии заключается в поддержании базового компонента нормобиоты, а не в колонизации влагалища случайной или транзиторной микрофлорой, приоритетное место продолжают занимать пробиотики на основе живых клеток молочно-кислых бактерий родов Lactobacillus и Bifidobacterium, ключевая роль которых в функциональной активности физиологического биоценоза влагалища и в регуляции его состава убедительно доказана.

В состав ряда пробиотиков входят грамположительные анаэробные бактерии рода Bifidobacterium spp., которые хотя и не являются резидентной флорой во влагалищном биотопе, но высеваются примерно у каждой 10-й здоровой женщины.

Бифидобактерии обладают антагонистической активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных бактерий, синтезируют витамины группы В (B1, B2 и др.) и витамин К. Бифидобактерии являются одними из основных представителей микрофлоры ЖКТ: совершая в составе пероральных форм пробиотиков пассаж по кишечнику, могут колонизировать влагалище.

Lactobacillus acidophilus, которая встречается в пищеварительном тракте и вагине человека и некоторых других млекопитающих, является одним из видов гомоферментативных бактерий рода Lactobacillus, которые производят только молочную кислоту, в связи с чем и получила свое родовое название от лат. lacto- — «молоко» и bacillus — «палочка» и видовое название от acidum — «кислота» и «philus» — «любить». Эта бактерия выживает в более кислых средах, чем другие виды (pH 4–5 и меньше) и оптимально растет при температурах около 30 градусов Цельсия.

Основу ряда пробиотических препаратов составляют штаммы, полученные в результате промышленного культивирования штаммов лактобацилл, выделенных из урогенитальной зоны здоровых женщин (L.rhamnosus GR-1, L.rhamnosus 35, L.reuteri RC-14).

Штамм L.rhamnosus GR–1 выделен из дистальных отделов уретры, штамм L.reuteri RC–14 – из влагалища здоровых женщин. Оба штамма обладают выраженными адгезивными эффектами в отношении вагинальных эпителиоцитов, продуцируют перекись водорода и бактериоциноподобные вещества как при местном применении, так и при пероральном приеме. Согласно данным доклинических и клинических исследований, способны подавлять размножение и и адгезию условно патогенных и патогенных микроорганизмов урогенитального тракта, как E.coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphilococcus epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus B, Candida albicans, и др. (2).

Оба штамма адгезируют к уроэпителиальным клеткам и ингибируют рост и адгезию уропатогенов, GR-1 устойчив к спермициду ноноксинолу-9, а RC-14 продуцирует перекись водорода. Штамм GR-1 более пригоден для применения при инфекциях влагалища, чем L. rhamnosus GG, так как после инстилляции значительно дольше сохраняется во влагалище и способен его колонизировать.

В состав лекарственного препарата эти штаммы входят в равной пропорции. Доказано, что оба штамма обладают высокими адгезивными свойствами, то есть они способны к активной фиксации на клетках вагинального эпителия и успешному размножению.

Так как штаммы L.rhamnosus GR–1 и L.reuteri RC–14 сохраняют жизнеспособность после прохождения через ЖКТ, они обладают высокой колонизационной способностью как в ЖКТ, так и во влагалище, являются представителями нормофлоры влагалища. Препараты, содержащие данные штаммы, являются препаратами выбора для нормализации вагинальной микрофлоры среди пробиотиков для перорального приема.

В настоящее время результаты исследований ученых позволяют рассматривать бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта в качестве естественного защитного механизма: микроорганизмы, вегетирующие только в толстой кишке, при определенных ситуациях могут появиться в тонком кишечнике, что приводит к развитию физиологического дисбиоза с последующим проникновением микроорганизмов в кровь через участки физиологической десквамации и межклеточные щели слизистой оболочки желудка и верхних отделов тонкого кишечника.(3,4)

В физиологических условиях бактериальная транслокация включает в себя Sampling (активный захват микроорганизмов) с участием фагоцитирующих клеток и опсонических гуморальных факторов (комплемент, антитела и др.). Взаимодействие микробиоты с лимфоидной тканью, в том числе с Пейеровыми фолликулами, во многом зависит от способности М-клеток к фагоцитозу (1,2).

Для преодоления кишечного барьера и активизации механизма транслокации титр колонизационного пула микроорганизмов должен достигать 10⁹ КОЕ (1,2).

Бактериальная транслокация на сегодняшний день представляет собой важный фактор связи между кишечником матери, молочными железами, грудным вскармливанием и осуществлением передачи комменсальных кишечных микроорганизмов новорожденному.

Большинство бифидобактерий, колонизирующих кишечник новорожденных, представлены материнскими штаммами бифидобактерий, присутствующих в грудном молоке. Преобладающими видами бифидобактерий являются B. longum (77% случаев), B. bifidum (26%), B. catenulatum (15%) и B. breve.

В исследовании Cianci A. с соавт. (9) проведено изучение эффективности применения L. rhamnosus/reuteri, вводимых перорально по 2 таблетки в сутки в течение 15 дней в лечении и профилактике бактериального вагиноза, профилактике рецидивов. Согласно полученным результатам, 92% пациенток имели полную реколонизацию лактобактерий, что, по мнению авторов, имеет значение в профилактике рецидивов, поскольку происходит восстановление вагинальной экосистемы.

Результаты исследования подтверждают, что пробиотические штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 способны подавлять рост C. albicans и в ряде случаев оказывать фунгицидное действие на грибок (18).

Несмотря на то что наиболее распространенным возбудителем кандидоза остается C.albicans, за последние 15–20 лет отмечено значительное увеличение числа инфекций, вызываемых C.tropicalis, C.parapsilosis, C.glabrata и C.krusei. В исследовании Chew S.Y. с соавт. (19) обнаружена выраженная антагонистическая активность пробиотических штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 в отношении всех протестированных штаммов C. glabrata. Лактобациллы проявляли противогрибковые эффекты, в т.ч. связанные с их способностью к агрегации. В присутствии штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 зафиксировано прекращение роста и гибель клеток C. glabrata.

Эффективность данной комбинации в восстановлении вагинального биоценоза при пероральном применении изучена в многоцентровом двойном слепом рандомизируемом плацебо-контролируемом исследовании, в которое были включены женщины с лабораторно подтвержденным вагинальным дисбиозом (бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит, микст-инфекция) или трихомонадным вагинитом. Пациентки основной группы перорально принимали капсулы с L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, пациентки контрольной группы получали плацебо. Длительность приема препарата/плацебо 6 нед. При трихомонадном вагините назначили метронидазол в дозе 2 г per os однократно. Контрольное обследование (окраска вагинальных мазков по Граму) проводили через 6 и 12 нед. Восстановление вагинальной микробиоты через 6 недель подтвердилось у 40 пациенток исследования (26,9%) в группе плацебо и у 243 (61,5%) – в группе с пробиотиками (p<0,001). Через 12 недель: нормоценоз сохранялся у более половины (51,1%) женщин в группе с пробиотиками и только у каждой пятой (20,8%) из группы плацебо (p<0,001). Титр лактобациллярного пула в культуральном исследовании более 10/5 КОЕ/мл отмечен у 81,5% женщин, принимавших пробиотики, по сравнению с 28,9% из группы плацебо (p<0,001). Таким образом, пробиотические лактобактерии, назначаемые per os, доказали свою эффективность в лечении дисбиозов влагалища (11,17).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проведено для определения возможности применения перорального пробиотического препарата, содержащего три штамма лактобацилл, вместе со стандартным лечением метронидазолом, а также антибиотиками (при неэффективности метронидазола) для снижения частоты рецидивов бактериального вагиноза (БВ) и аэробного вагинита (АВ). Пациенты частных гинекологических клиник Польши с рецидивирующими БВ/АВ и наличием симптомов были рандомизированы в 2 группы : 1-я группа –назначение метронидазола 500 мг 2 р/д 7 дней (клиндамицина) и перорального пробиотика (10 дней prOVag) ; 2-я группа – назначение метронидазола (клиндамицина) и плацебо. Лечение поводилось в перименструальный период с 18–22 дня менструального цикла.

Первичные точки эффективности – клинические или микробиологические рецидивы БВ/АВ и безопасность пробиотиков. Вторичные точки эффективности – вагинальный рН, оценка критерия Ньюджента и количество лактобацилл в вагинальной микробиоте. Исследование показало, что применение перорального пробиотического препарата приводит к повышению количества лактобацилл во влагалище, что ассоциировалось у пациенток со снижением рН влагалищной среды, поддержанием критерия Ньюджента и подавлянием роста патогенов. Данное исследование продемонстрировало, что пероральные пробиотики удлиняют ремиссию у пациентов с рецидивирующим БВ/АВ, а также улучшают клинические и микробиологические показатели.

У пациенток, резистентных к метронидазолу, на фоне применения клиндамицина (перорально и местно) в комбинации с пероральным пробиотиком отмечено также нарастание колонизации влагалища лактобациллами, несмотря на то, что штаммы лактобацилл, используемые в prOVag, чувствительны к клиндамицину in vitro.

Заключение

В настоящее время результаты исследований ученых позволяют рассматривать бактериальную транслокацию из желудочно-кишечного тракта в качестве естественного защитного механизма. Экспериментальное подтверждение этого процесса получено с применением гнотобиологических моделей взаимодействия макроорганизма хозяина с микробиотой, которые продемонстрировали проникновение микроорганизмов через кишечный барьер, что сопровождалось транзиторной бактериемией.

Вагинальные дисбиозы достаточно часто сочетаются с дисбиозом пищеварительного тракта. В данной ситуации пероральный прием пробиотиков при влагалищном дисбиозе имеет свои плюсы за счет параллельной коррекции состава кишечного биоценоза (10, 11, 12). Желудочно-кишечный тракт представляет собой важнейший элемент иммунной системы, дисбаланс в котором создает условия для развития иммунодефицитных состояний, являющихся фоном для развития хронических воспалительных заболеваний половых органов и их рецидивов. Анатомическая близость двух биотопов способствует проникновению микроорганизмов из кишечника во влагалище. Как правило, у 6 из 10 женщин, имеющих нарушение вагинальной микробиоты, обнаруживается также дисбиоз кишечника, а у 71 % женщин, страдающих бактериальным вагинозом, выявляется дисбиоз желудочно-кишечного тракта, т.е. эти два биотопа взаимосвязаны, и следует предположить единый дисбиотический процесс в организме с доминирующим проявлением в том или ином биотопе. Целесообразной является реализация концепции комплексного подхода, сочетающего своевременную коррекцию микроэкологических нарушений одновременно в двух биотопах, профилактику дисбиозов кишечника и влагалища.

Так как штаммы L.rhamnosus GR–1 и L.reuteri RC–14 сохраняют жизнеспособность после прохождения через ЖКТ, они обладают высокой колонизационной способностью как в ЖКТ, так и во влагалище, являются представителями нормофлоры влагалища. Препараты, содержащие данные штаммы, являются препаратами выбора для нормализации вагинальной микрофлоры среди пробиотиков для перорального приема. Примером такого продукта являются капсулы Вагилак, которые имеют удобную пероральную форму приема и могут применяться у женщин и девочек с 10 лет.

VGC-17.07.2020

Список литературы:

^{1. Г.И. Подопригора1, 2, Л.И. Кафарская1, Н.А. Байнов1, А.Н. Шкопоров1Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты. Вестник РАМН, 2015, 70(6)} 

^{2. Назаренко Л.Г., Соловьева Н.П. Применение орального пробиотика как альтернативная клиническая стратегия профилактики акушерских и перинатальных инфекций //Здоровье женщины. – 2013 - № 6 (82). – С.91-96} 

^{3. Owens W.E., Berg R.D. Bacterial translocation from gastrointestinal tracts thymectomized micе.—Current Microbiology, 1982; 7(iss.3): 169-134.}

^{4. И.Ю. Чичерин, И.П. Погорельский, И.А. Лундовских, И.В. Дармов, К.Е. Гаврилов, А.С. Горшков, А.И. Маньшин. Транслокация кишечной микробиоты. Журнал Международной медицины Оториноларингология / Аллергология / Иммунология / Инфекционные заболевания / 2016 / № 2(19), стр 87-99}

^{5. Г.И. Подопригора1, 2, Л.И. Кафарская1, Н.А. Байнов1, А.Н. Шкопоров1Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты. Вестник РАМН, 2015, 70(6)} 

^{6. Hase K, Kawano K, Nochi T, Pontes GS, Fukuda S, Ebisawa M, et al. Uptake through glycoprotein 2 of FimH(+) bacteria by M cells initiates mucosal immune response. Nature. 2009;462(7270):226–230 doi: 10.1038/nature08529.}

^{7. Ohno H, Hase K. Glycoprotein 2 (GP2): grabbing the FimH bacteria into M cells for mucosal immunity. Gut Microbes. 2010;1(6):407-410 doi: 10.4161/gmic.1.6.14078.}

^{8. Gronlund MM, Gueimonde M, Laitinen K, Kociubinski G, Gronroos T, Salminen S, et al. Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of thе Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin Exp Allergy. 2007;37(12):1764–1772. doi: 10.1111/j.1365-2222.2007.02849.x.}

^{9. Cianci A., Giordano R., Delia A., et al. Efficacy of Lactobacillus Rhamnosus GR-1 and of Lactobacillus Reuteri RC-14 in the treatment and prevention of vaginoses and bacterial vaginitis relapses. Minerva Ginecol. 2008;60(5):369–76.]}

^{10. Köhler G.A., Assefa S., Reid G. Probiotic interference of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 with the opportunistic fungal pathogen Candida albicans. Infect Dis Obstet Gynecol. 2012:636474. Doi: 10.1155/2012/63647(46)4} 

^{11. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Комплаентность при терапии влагалищных дисбиозов. Медицинский совет. 2019;12:146-152. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-12-146-152.}

^{12. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - М.:ООО «Медицинское информационное агенство», 2012 -472 с}

^{13. Biagi E., Candela M., Fairwether–Taight S., Franceschi C., Brigidi P. Ageing of human metaorganism: the microbial counterpart //Age. - 2012 - Vol. 34 - P.247–267.}

^{14. Потапов В.А. Пробиотики в гинекологии. Очередная мода или осознанная необходимость (аналитический обзор / В. Потапов // З турботою про жінку. - 2015. - N 1. - С. 10-15}

^{15. Попкова С.М. и др. Микроэкологические сочетания вагинального и кишечного биотопов у женщин с воспалительными заболеваниями нижнего этажа полового тракта и девочек-подростков с дисфункцией яичников БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 33, № 4, 2013 стр.77-84}

^{16. Irkitova A.N., Kagan Ya.R., Sergeeva I.Ya. Svoystva, ekologicheskie aspekty i prakticheskoe znachenie atsidofil'noy palochki. 1.Opisanie i mestoobitanie // Aktual'nye problemy tekhniki i tekhnologii pererabotki moloka. – Sib. NII syrodeliya. – Vyp.8. – 2011.– S. 207–212. (in Russian)}

^{17. Mezzasalma V., Manfrini E., Ferri E., Boccarusso M., Di Gennaro P., Schiano I., Michelotti A., Labra M. Orally administered multispecies probiotic formulations to prevent uro-genital infections: a randomized placebo-controlled pilot study. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(1):163-172.}

^{18. Cianci A., Giordano R., Delia A., et al. Efficacy of Lactobacillus Rhamnosus GR-1 and of Lactobacillus Reuteri RC-14 in the treatment and prevention of vaginoses and bacterial vaginitis relapses. Minerva Ginecol. 2008;60(5):369–76.]}

^{19. Chew S.Y., Cheah Y.K., Seow H.F., et al. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 exhibit strong antifungal effects against vulvovaginal candidiasis-causing Candida glabrata isolates. J Appl Microbiol. 2015;118(5):1180–90. Doi: 10.1111/ jam.12772.}