Когда не хватает информации, трудно понять, динозавр это или белый медведь

— Добрый день, профессор. На нынешних Вейновских чтениях Ваш доклад был посвящен редкому, очень сложному и тяжелому заболеванию – болезни Фабри или Андерсена—Фабри. Многим из читателей нашего портала она мало известна. Расскажите, пожалуйста, что это за болезнь?

— Очевидно, чтобы подробно рассказать о таком сложном и редком заболевании нужно очень много времени. Поэтому я постараюсь представить лишь общую информацию, чтобы те, кто интересуется данным диагнозом, могли представить общую картину.

— Болезнь Фабри, как известно, – наследственное мультисистемное заболевание. Начнем с генетических мутаций, обусловливающих его возникновение?

— Да. Болезнь Фабри – наследственная и относится к группе лизосомных болезней накопления (сфинголипидозов). Значительное снижение или полное отсутствие активности фермента α-галактозидазы А в организме ведет к прогрессирующему накоплению глоботриаозилцерамида и родственных гликофосфолипидов в лизосомах клеток самых различных органов. Я занимаюсь изучением этого заболевания и работаю с ним больше 28 лет. Когда я только начинал работу с этой болезнью, считалось, что существует 150 мутаций, обусловливающих эту патологию. На сегодняшний момент их насчитывают уже более тысячи. При этом разные мутации могут вызывать разные формы болезни: более тяжелые или более легкие (впрочем, и при одной и той же мутации возможна и тяжелая, и мягкая форма), классическую или неклассическую. Надо отметить, что даже в одной семье фенотип заболевания может быть разным.

Разумеется, врачу важно выяснить, какой вид мутаций присутствует у пациента. Нужно как можно раньше диагностировать болезнь для того, чтобы начать лечение (кстати, не все мутации требуют назначения терапии). Определение мутации помогает и достоверно определять, каким будет прогноз развития заболевания.

— Как часто диагностируется болезнь Фабри? Почему в литературе такая разная статистика распространенности этого заболевания?

— Очень часто врачи не могут поставить этот диагноз в силу редкой встречаемости заболевания – в среднем у одного человека на 40 тысяч населения. Многие клиницисты могут за всю свою практику ни разу не встретить эту патологию. Очевидно, такую, почти экзотическую, болезнь легко пропустить. К этому также можно добавить объективные трудности диагностики заболевания. Отсюда, я думаю, скорее всего, и разница в данных по заболеваемости.

— Объективные трудности… Что же должно насторожить обычного практикующего врача? Какая симптоматика позволит заподозрить болезнь Фабри?

– Непростые вопросы.  У меня есть коллега в Латинской Америке – настоящий эксперт по болезни Фабри. Он может предположить ее наличие только по лицу человека: по тому, как выглядят его ткани, нос, губы. Но это уникальный случай. Обычно врачу внешний вид мало что может рассказать – эта болезнь не связана с высоким уровнем стигматизации. Настораживать могут, например, наличие ангиокератом (красноватые точечные образования на коже) или низкий вес.
Как может, например, педиатр заподозрить этот диагноз? Среди его маленьких пациентов немало детей с нарушениями двигательного характера. Чаще всего в этом случае врач предполагает мышечную дистрофию или проблемы с нейромедиатором, или дисфункцию нервной системы, или нарушение иннервации нервов и так далее. Но двигательные нарушения также могут быть и проявлением болезни Фабри.

Детскому неврологу не просто правильно провести дифференциальную диагностику. Тем более, может встречаться еще и совершенно иная симптоматика, не связанная, казалось бы, непосредственно с его специализацией: спастические боли в животе, нарушения стула, тошноту, нарушения ритма, мышечная дисфункция. Кроме того, могут быть жалобы на нарушения со стороны дыхательной системы (способные привести к гиповентиляции легких), почек. И, конечно же, чувство усталости в течение всего дня, нарушение походки, неправильное движение диафрагмы, нарушение дыхания во сне, жгучие боли … В этом случае пациента, как правило,  направляют то к кардиологу, то к нефрологу, то к другим специалистам...

— Обширный спектр клинических синдромов… А есть ли какое-то наиболее частое и раннее проявление заболевания?

—  Да – это невропатическая боль. Она нередко сопровождается головокружениями, шумом в ушах, возникает в ответ на тепловое воздействие, на лихорадку, на холод или без видимых причин. Болевые кризы (мучительная, симметричная, пульсирующая боль в кончиках пальцев кистей, в ладонях, стопах и подошвах или другой локализации) могут возникать еще в раннем детстве. Чтобы не пропустить правильный диагноз, неврологам следует интересоваться проявлениями со стороны вегетативной нервной системы, четко анализировать болевые эпизоды – их характер, интенсивность, локализацию, продолжительность, провоцирующие факторы и иные особенности. Нередко родители своим детям объясняют это состояние «нормой»: у нас в семье и у мамы, и у сестры болят руки-ноги, и ощущение жжения – тоже семейное. И действительно, болезнь Фабри – семейное заболевание.

Позже очень частым симптомом болезни Фабри выступает ранний инсульт (иногда он может быть первым проявлением заболевания). У пациентов с нашей патологией инсульт часто развивается в возрасте до 30 лет.

К слову, могу рассказать о реальном клиническом случае. У моего пациента в семье, действительно, болезнь Фабри была диагностирована у его матери и у сестры. Проявления симптомов заболевания начались еще в детстве, а диагноз ему был поставлен только в возрасте после 40 лет. Надо заметить, что диагностирование сегодня, как правило, занимает длительное время – 8-16 лет. И, хорошо, если больной попадет к врачу, который ранее слышал о болезни Фабри и, обратит внимание на наличие астенического синдрома, невропатических болей, транзиторных ишемических атак, наличие различных аритмий, инсульта в раннем возрасте, гипогидроза, появление ангиокератом, может правильно интерпретировать разнообразные жалобы, сложить из них общую картину, в которую укладываются и возможные кардиологические отклонения, и нарушения белкового обмена, нередко ведущие к почечной недостаточности.

— Так каков же диагностический алгоритм?

—  Нередко у врача нет полной картины всех клинических проявлений болезни, не хватает кусочков-пазлов для полной картины заболевания. Образно выражаясь, когда не хватает информации, трудно понять, динозавр это или белый медведь. Поэтому, прежде всего, неврологу чрезвычайно важно собрать полный, достоверный анамнез пациента, включая семейный. Собирать его надо тщательно, очень скрупулезно.

Я уже говорил, что этот диагноз сложно поставить – болезнь Фабри характеризуется широким спектром полиморфных клинических синдромов. Поэтому уже на этапе диагностики необходима слаженная работа команды специалистов, то есть междисциплинарный или мультидисциплинарный подход. Далее необходимо сделать лабораторные анализы: крови, анализ на генетические мутации.

— Расскажите о них, пожалуйста, поподробнее.

— Необходимо провести полный анализ крови для проверки уровня ферментов. Низкий уровень (или отсутствие) активности фермента α-галактозидазы А (α-galA) в плазме или лейкоцитах крови нам может говорить о наличии болезни Фабри. Но я бы также рекомендовал для женщин подтверждать диагноз путем генотипирования гена α-галактозидазы А, потому что активность фермента у женщин может быть и в норме (из-за гетерозиготной природы болезни). Впрочем, я и для мужчин рекомендую проведение молекулярно-генетического анализа, потому как именно результаты генетического теста нам могут дать информацию о том, какая мутация имеется у данного пациента. И хотя соотношение между фенотипом и генотипом не всегда очевидно, все же результаты этого тестирования дадут некое представление о возможном прогнозе заболевания у конкретного пациента.

И, конечно же, не следует забывать о семейным скрининге. В одной семье может быть заболевание у 3-5 членов и даже больше.

Хочу подчеркнуть: необходимо, чтобы не только неврологи были информированы о симптоматике этого заболевания, но и врачи других специальностей. Для людей с болезнью Фабри жизненно необходимо, чтобы диагноз был поставлен как можно раньше. Помните, еще Гиппократ говорил, что Боги сначала ставят диагноз, а потом начинают лечить. Без диагноза нет лечения. А без него симптомы заболевания могут прогрессировать настолько, что будут уже необратимы.

— И как ведут таких пациентов в лучших клиниках мира? Какие варианты и методы лечения применяются?

— На самом деле ответ на этот вопрос достаточно прост - существует ферментная заместительная терапия. В настоящее время FDA (Управление по контролю качества продуктов и лекарств, США) одобрило один препарат – агалсидаза бета (изначально их подавалось 2, но другой не отвечал заданным критериям по конечным точкам). Режим его приема и дозировки зависят от того, насколько рано было начато лечение. Исследователями проверялось несколько дозировок: 0,1 1 и 3 мг/на 1 кг веса. Хороший терапевтический эффект показывает дозировка 1 мг/на 1 кг веса (2 раза в месяц). Есть хороший мета-анализ (A. Ortiz, 2017), доказывающий успешность такой ферментной заместительной терапии. Более высокая доза 3 мг, не показала большую эффективность и дает много побочных эффектов. Мой собственный опыт также свидетельствует в пользу дозировки 1 мг/на 1 кг веса. Когда этот препарат только появился и из-за его дефицита пациентам назначали дозировку в 2 раза меньшую (в целях экономии), то практикующие врачи отметили снижение эффективности терапии – наблюдался болевой синдром, снижалась функция печени. Специалисты из немецкого университета Мюнстера выявили, что при снижении дозы наблюдается нарастание активности заболевания, отследив это по маркерам. То есть, если кратко резюмировать, ранняя диагностика, раннее начало ферментной заместительной терапии в дозировке 1 мг/на 1 кг веса – помогают нам и нашим пациентам положительно изменять ход патологического процесса.

— Профессор Хильц, Вы всегда ратуете за самое тесное взаимодействие между фундаментальной и клинической наукой во благо передовой медицинской помощи. Какие исследования привлекают Ваше внимание, как клинициста, сегодня?

— Если говорить о болезни Фабри, то это поиск новых методов лечения, инновационных молекул лекарственных средств, работа над которыми продолжается. К примеру, есть уникальные ремоделирующие белки, участвующие во множестве внутриклеточных событий и вовлеченные в процессы коррекции структуры белков – шапероны. Это своеобразные помощники, способствующие ферментам складываться в нужную цепочку, структуру. Полученные данные их активности предварительны, но достаточно обнадеживающие.
Есть интересные разработки по генетической терапии. Но подождем, пока они будут апробированы и утверждены.

— Ферментная заместительная терапия – это патогенетическое лечение. Но, врач, ведущий пациента с болезнью Фабри имеет дело с невероятным по разнообразию симптомокомлексом. Как, к примеру, он справляется с нейропатическими болями?

— Поправлю: не врач, а врачи. Пациента с болезнью Фабри, как и на этапе диагностики, должна вести бригада специалистов. Кроме невролога, сталкивающегося с нейропатией, цереброваскулярными поражениями, чаще всего, в нее входит кардиолог, который должен обратить внимание на гипертрофические изменения в сердце, аритмии. Состав остальных специалистов зависит от каждого конкретного случая. Это может быть нефролог, сталкивающийся с поражением почек вплоть до развития терминальной почечной недостаточности с проведением диализа, пульмонолог, офтальмолог, отоларинголог, дерматолог.
Что касается болевого синдрома, устранить его – очень важная задача, так как это непосредственно связано с качеством жизни пациента (и его близких). Для того, чтобы справиться с проблемой, врач должен прежде всего представлять замкнутость круга боли.

Мы также должны представлять и учитывать, на какой стадии развития заболевания находится наш пациент, какова степень тяжести поражений, какие у него осложнения (инсульт, диализ), уровень активности прогрессирования болезни. Только сложив воедино всю картину и назначив адекватную ферментозаместительную терапию (назначая низкую дозировку лекарства, как показывает практика, болевой синдром с вероятностью больше чем 50%, мы не уберем), можно справиться с нейропатическими болями.

Но вы правы, врачи не ограничиваются только ферментной заместительной терапией. Необходимо правильное кардиологическое, нефрологическое (при необходимости проведение диализа), пульмонологическое (неинвазивная вентиляция легких), ортопедическое (вспомогательные инструменты для ходьбы) ведение пациента. Очень важную роль играет физиотерапия, диетотерапия. И, конечно же, необходима социальная, психологическая поддержка.

— Судя по всему, у болезни Фабри есть серьезные психологические аспекты?

— Безусловно. И мы должны учитывать эти многофакторные страдания. При этом заболевании чрезвычайно высока частота развития депрессии (у 50% больных и более). Наши пациенты зачастую начинают страдать от боли еще в детстве. Им приходится пропускать школу, отказываться от занятий спортом, им недоступны многие игры и развлечения. Они не могут быть на улице в жаркую погоду, наслаждаться сладостями. Очень много причин, заставляющих их впасть в депрессию. И, увы, очень высок уровень самоубийств.

— От чего зависит ответ на проводимое лечение?

— В основном от генотипа. Определенное влияние имеет возраст пациента. Также очень важно выявить и начать лечение заболевания на раннем этапе. Огромную роль играет слаженная работа мультидисциплинарной команды высококвалифицированных профессионалов, которая может, если и не излечить пациента, то существенно замедлить прогрессирование заболевания. 

— Доктор Хильц, Ваши работы известны многим нашим неврологам. Вы часто выступаете на российских форумах. Какие результаты дает такое сотрудничество?

— Спасибо. Я на самом деле уже давно приезжаю в Россию. Был здесь раз 15-16, выступал на конгрессах, конференциях. И в «Вейновских чтениях» я не в первый раз принимаю участие. Считаю, что это, действительно очень хорошая площадка, потому что нам нужно развивать международное сотрудничество. Медицина и наука не должны иметь границ – мы работаем на благо всего человечества, всех пациентов. И сейчас одним из приоритетов является своевременная диагностика на ранних стадиях заболеваний. Очень рад, что здесь присутствуют специалисты из разных российских городов – Казани, Нижнего Новгорода, других. Такая обширная география, а также участие не только неврологов, но и врачей многих специальностей очень важно, потому что есть специализированные конференции по редким заболеваниям, где присутствуют эксперты, которые и так про это все знают. А для нас сегодня важно донести это до специалистов более широкого профиля, обычным практикующим неврологам, врачам общей практики и другим специалистам, чтобы они, когда видели те или иные симптомы, могли бы их распознать и не пропустить это опасное заболевание. Поэтому я искренне считаю эту конференцию очень хорошей платформой для развития междисциплинарных подходов в медицине. А еще это очень хорошая возможность обменяться опытом и донести важную и полезную информацию до широкой аудитории.

— Спасибо за интересный рассказ и успехов Вам!

— И Вам!