Петрелинтид: лечение ожирения с меньшим числом побочных эффектов, чем у АР ГПП-1

Данные реальной клинической практики показывают, что до 75% людей прекращают инъекционную терапию агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1), к которым относятся такие препараты, как семаглутид и тирзепатид, в течение 12 месяцев. Это может привести к повторному набору веса в течение первого года после прекращения лечения и усугублению осложнений, связанных с ожирением, включая нивелирование положительного влияния на параметры кардиометаболических заболеваний. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта часто называют основной причиной прекращения приема АР ГПП-1, особенно в первые несколько месяцев терапии. Так, в исследовании сердечно-сосудистых исходов семаглутида около 37% случаев отмены препарата были связаны с побочными эффектами со стороны ЖКТ.

Учитывая высокое глобальное бремя и растущее влияние ожирения, эти ограничения подчеркивают необходимость в новых эффективных методах лечения, которые воздействуют на пути энергетического баланса, отличные от АР ГПП-1 и дополняющие их, а также обладают лучшей переносимостью и потенциалом для более стойкого эффекта.

Амилин — это гормон поджелудочной железы, который помогает регулировать аппетит с помощью механизмов, частично независимых от инкретиновых путей. В настоящее время для лечения ожирения разрабатывается несколько аналогов амилина длительного действия. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эти препараты (включая кагрилинтид, элоралинтид и петрелинтид) могут стать важной альтернативой терапии на основе инкретинов для лечения ожирения; помимо значительного и клинически значимого снижения массы тела, они, по-видимому, связаны с низкой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Целью данного исследования 2 фазы была оценка эффективности и безопасности применения петрелинтида один раз в неделю по сравнению с плацебо у лиц с ожирением.

Исследование проходило в 32 центрах в США, Польше и Румынии. В период с 9 декабря 2024 года по 25 февраля 2025 года исследователи провели скрининг 714 участников, из которых 485 были рандомизированы и получали еженедельные подкожные инъекции петрелинтида или плацебо. На протяжении всего исследования все участники получали стандартные консультации по образу жизни, включая рекомендации по питанию, направленные на дефицит энергии около 500 ккал/день, и рекомендации по физической активности умеренной интенсивности не менее 150 минут в неделю.

В общей сложности 79 участников получили как минимум одну дозу петрелинтида 1,0 мг, 81 — петрелинтида 2,5 мг, 83 — петрелинтида 5,0 мг, 79 — петрелинтида 7,0 мг, 82 — петрелинтида 9,0 мг, и 81 — плацебо. 255 (53%) участников были женщинами, 230 (47%) — мужчинами, средний возраст составил 47 лет, средняя масса тела — 107,1 кг, средний ИМТ — 36,7 кг/м², а 419 (86%) были представителями европеоидной расы. Среднее процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем через 42 недели в зависимости от дозы составило –8,7% для 1,0 мг петрелинтида, –9,2% для 2,5 мг, –10,7% для 5,0 мг, –10,5% для 7,0 мг и –10,2% для 9,0 мг. В группе плацебо среднее снижение массы тела составило -1,7%.

Кроме того, применение петрелинтида привело к улучшению ключевых факторов сердечно-сосудистого риска, включая снижение артериального давления и уровня С-реактивного белка (маркера системного воспаления и сердечно-сосудистого риска), а также к улучшению липидных показателей (уровня холестерина и триглицеридов в крови).

Наиболее частым нежелательным явлением при приеме петрелинтида была тошнота (у 79 [20%] из 404 участников по сравнению с пятью [6%] из 81 участника в группе плацебо). Рвота при приеме петрелинтида отмечалась редко (у 12 [3%] участников по сравнению с пятью [6%] в группе плацебо); при активном лечении и приеме плацебо наблюдалась одинаково низкая частота диареи (у 30 [7%] участников по сравнению с шестью [7%] в группе плацебо) и запоров (у 28 [7%] по сравнению с тремя [4%] в группе плацебо). В целом, в ходе исследования сообщалось о 18 серьёзных нежелательных явлениях, частота которых была сопоставима в группе петрелинтида (14 [3%]) и группе плацебо (три [4%]), без явной связи с дозой или группой лечения. О смертельных исходах не сообщалось.

Авторы отмечают: «Исследование показало, что подавляющее большинство участников (от 88 до 98%) смогли успешно перейти на три самые высокие из оцениваемых поддерживающих доз, каждая из которых обеспечила сопоставимое снижение массы тела на 42-й неделе. Профиль переносимости петрелинтида дополнительно подтверждается низкой долей участников, окончательно прекративших прием препарата из-за нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта — 1,5%, а также небольшим процентом тех, кому по этой причине потребовалось снижение дозы: 2,2%».

Они объясняют, что очевидная разница в желудочно-кишечной переносимости между аналогами амилина и терапией на основе инкретинов может отражать различия в том, как разные виды терапии влияют на передачу сигналов в центральной нервной системе организма. Хотя оба вида терапии активируют пути, регулирующие сытость или «чувство наполненности», аналоги амилина могут вызывать меньшую активацию путей, связанных с тошнотой и недомоганием, при терапевтически эффективных дозах.

Авторы заявляют: «Эти результаты подтверждают эффективность нового агониста амилина и дополняют доказательства того, что терапия ожирения на основе амилина может значительно улучшить переносимость и общий опыт пациентов, а также потенциально способствовать повышению приверженности лечению».

Далее они поясняют: «Результаты этого и других более долгосрочных исследований монотерапии агонистами амилина подчеркивают потенциал нового класса терапии, не основанной на инкретинах, в качестве хорошо переносимого и эффективного варианта лечения хронического ожирения. Если эти данные подтвердятся в исследованиях 3 фазы, такая терапия может подойти многим людям, стремящимся к снижению массы тела на двузначный процент без значительных, ограничивающих лечение нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Профиль безопасности и переносимости петрелинтида поддерживает продолжение разработки в рамках 3 фазы и позиционирует терапию агонистами амилина как потенциальный вариант первой линии для долгосрочного контроля массы тела, либо в качестве альтернативы, либо в комбинации с лечением на основе инкретинов».

В связанном комментарии, опубликованном вместе с исследованием, доктор Стен Мадсбад (Sten Madsbad) из Копенгагенского университета (Копенгаген, Дания) и доктор Йенс Й. Хольст (Jens J Holst) из Центра фундаментальных метаболических исследований Фонда Ново Нордиск при Копенгагенском университете (Копенгаген, Дания) отмечают: «Частично взаимодополняющие механизмы агонизма к рецепторам амилина и ГПП-1 также служат обоснованием для комбинированной терапии, при которой влияние отдельных компонентов на массу тела, по-видимому, суммируется. Эта концепция уже проиллюстрирована комбинацией кагрилинтида и семаглутида, а также комбинациями с тирзепатидом и зенагамтидом (ранее известным как амикретин) — мономолекулярным двойным агонистом, активирующим рецепторы как ГПП-1, так и амилина, который вводится в виде инъекций или перорально. Важным открытым вопросом остается то, улучшается ли профиль побочных эффектов комбинированной терапии по сравнению с монотерапией агонистами ГПП-1, что не было очевидным в исследованиях кагрилинтида и семаглутида. Тем не менее, терапия на основе амилина может иметь будущее как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения».

Источник: https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(26)00213-5/fulltext