Другие возможности лечения гипогонадизма у мальчиков

Очень разный гипогонадизм

Для понимания клинической картины этого состояния и постановки точного и раннего диагноза важно помнить об особенностях внутриутробного периода активного формирования наружных половых органов, роли тестостерона и его активного метаболита дигидротестостерона в этих процессах и в движении яичка, а также о врожденном гипогонадизме с его клиническими признаками (двусторонний крипторхизм, микропения) и способах его коррекции.

Гипогонадизм – патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у людей мужского пола или резистентностью к половым гормонам органов-мишеней.

Пубертат – не просто естественный, но и очень важный этап развития ребенка: он становится взрослым и способным к продолжению рода. Его головной мозг активирует выработку половых гормонов, которые вызывают интенсивный рост, формирование первичных и вторичных половых признаков и глубокую психологическую перестройку личности. У мальчиков сроки наступления пубертата – 9–14 лет.

Однако на этом этапе мозг, а, точнее, железа эндокринной системы, находящаяся в нем, дает сбой: нарушается синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ, связан с действием на гипофиз гонадотропин–релизинг гормона, ГнРГ, синтезируемого в гипоталамусе). Именно под влиянием ЛГ в клетках Лейдига в яичках продуцируется тестостерон. То есть при проблемах с синтезом ЛГ возникают и нарушения с продукцией тестостерона. А его снижение или дефицит заставляет врача подозревать у пациента наличие такого патологического состояния, как гипогонадотропный гипогонадизм.

Собственно гипогонадизм у мальчиков крайне гетерогенен по своей природе. Выделяют две основные группы:

1. Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный): обусловлен непосредственным поражением яичек. Врожденные формы часто ассоциированы с генетическими нарушениями (синдромы Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, дисгенезия гонад). Приобретенные формы возникают вследствие инфекционных (орхит), радиационных или травматических повреждений ткани гонад.
2. Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный): связан с дефицитом стимулирующих гормонов гипоталамо-гипофизарной системы. Включает врожденные аномалии (синдром Кальмана и др.), приобретенные нарушения (включая функциональный гипогонадизм) и конституциональную задержку полового созревания (КЗПР).

С клинической точки зрения вторичный гипогонадизм может проявляться в различных формах:

• Полная: характеризуется полным отсутствием признаков полового созревания.
• Неполная: пубертат начинается своевременно или с задержкой, но затем его прогрессия останавливается.
• Реверсивные: представляют особый интерес для диагностики. При назначении малых доз тестостерона у таких пациентов наблюдается выраженный эндогенный ответ – уровень гормона повышается вдвое, имитируя самостоятельную активацию гипоталамо-гипофизарной оси. Это может создать ложное впечатление об ошибочности диагноза, однако после отмены терапии уровень тестостерона неизбежно возвращается к исходно низким значениям.

Спикер обратил внимание на сложности, связанные с вариабельностью клинической картины гипогонадизма. Они зависят от многих факторов: возраста возникновения, причин, приведших к его развитию и возраста обращения пациента.

Наиболее частый повод обращения к врачу эндокринологу (до 95%) – задержки пубертата у подростков, конституциональные задержки роста или другие эндокринными нарушения.

Постановка диагноза «гипогонадизм» – многоэтапный и сложный процесс. Спикер выделил ключевые параметры и методы обследования, позволяющие верифицировать патологию:

• Оценка клинических признаков и сопутствующих пороков развития. К ним относятся аномалии лор-органов, неба, ушных раковин, кожи, почек, позвоночного столба, а также неврологические нарушения. Такая мультиорганность обусловлена тем, что большинство генетических вариантов врожденного гипогонадизма связано с мутациями в генах, выступающих факторами транскрипции.
• Тщательный сбор семейного и личного анамнеза. Особое внимание уделяется степени родства родителей, срокам полового созревания у ближайших родственников и эффективности их лечения. Анализируются особенности неонатального периода пациента (наличие крипторхизма, микропениса, травм), перенесенные заболевания и агрессивные методы терапии (химио- и лучевая терапия, хирургические вмешательства в гипоталамо-гипофизарной области, прием определенных лекарственных препаратов).
• Лабораторное исследование спектра половых гормонов. Проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ): специфический метод, информативный в периоды пубертата и минипубертата. Тест с ХГЧ: применяется для верификации гипогонадотропного (вторичного) гипогонадизма. Определение уровней ЛГ и ФСГ: для диагностики гипергонадотропного (первичного) гипогонадизма достаточно выявления стабильно повышенных показателей этих гипофизарных гормонов. Ингибин В: определение его уровня – также важное звено в оценке функционального резерва гонад.

Детальный анализ результатов гормональных исследований позволяет точно дифференцировать формы заболевания. Например, при отсутствии повышения уровня ЛГ можно говорить о высоковероятном наличии гипогонадизма у пациента. При пробе с ХГЧ фактически стимулируются клетки Лейдига (КЛ), синтезирующие тестостерон. Если внутриутробно стимуляция ЛГ и ХГЧ была низкой, то и КЛ мало, давая экзогенный ХГЧ, врач получает тот ответ тестостерона, который соответствует норме.

В отделении опухолей эндокринной системы НИИ детской эндокринологии стандартизирован и успешно применяется трехдневный протокол тестирования:

1. Исходный этап: забор крови для определения базового уровня тестостерона.
2. Схема введения: внутримышечные инъекции ХГЧ проводятся трижды с интервалом в 24 часа. Дозировка подбирается согласно возрасту: 1 тыс. МЕ для детей до года и 1,5 тыс. МЕ для пациентов старше одного года.

Контроль: повторный анализ крови на тестостерон выполняется через 24 часа после последней инъекции. Повышение уровня тестостерона к моменту контрольного забора крови подтверждает сохранность функций тестикулярной ткани. Отсутствие значимого прироста свидетельствует о повреждении яичек, что характерно для первичной формы заболевания.

Игорь Чугунов: «Не стоит однозначно ставить диагноз гипогонадизм по генетическому тестированию. Гипогонадотропный гипогонадизм – это группа заболеваний с очень вариабельным фенотипом».

Переход на иные терапевтические схемы

Центральной темой обсуждения стала критическая ситуация, сложившаяся в конце 2025 года: с декабря смесь эфиров тестостерона практически исчезла из аптечных сетей. По предварительным прогнозам, дефицит продлится минимум до мая 2026 года. В этих условиях перед эндокринологами остро встал вопрос корректного перевода пациентов на доступные альтернативы – тестостерона ундеканоат и трансдермальные формы (1%-ный гель).

Важность беспрерывной терапии обусловлена системным влиянием тестостерона на мужской организм. Гормон определяет не только темпы пубертата, что критично для подростков, но и фундаментальные метаболические процессы:

• стимуляцию линейного роста;
• набор мышечной массы и минерализацию костной ткани;
• формирование мужского фенотипа и психологического статуса.

Клинический разбор различных сценариев позволил сформулировать четкие алгоритмы, как для первичного назначения терапии, так и для ротации препаратов у пациентов, ранее получавших инъекционную смесь эфиров.

При подтвержденном дефиците андрогенов – независимо от того, врожденный он или приобретенный – пациентам показана пожизненная или длительная заместительная терапия препаратами тестостерона (ЗТТ). Современный фармацевтический рынок предлагает широкий спектр лекарственных форм, что позволяет индивидуализировать лечение в зависимости от возраста пациента и его комплаентности:

• Инъекционные формы. Обладают высокой биодоступностью и позволяют поддерживать стабильную концентрацию. Однако существует проблема индивидуальной вариабельности: введение одинаковой дозы разным пациентам может приводить как к избыточному, так и к недостаточному ответу.
• Трансдермальные и назальные формы. Дозированные пластыри, трансдермальные гели (прием 1 раз в сутки) и инновационный назальный гель признаются оптимальными вариантами для достижения физиологического уровня гормона без резких колебаний.
• Пероральные формы: таблетированные препараты тестостерона.
• Имплантируемые формы: специальные гранулы (пеллеты) для подкожного введения, обеспечивающие высвобождение гормона в течение шести месяцев.

Выбор конкретной формы ЗТТ определяется клинической задачей: от имитации физиологических пиков пубертата у подростков до поддержания стабильного метаболического фона у взрослых мужчин.

Смесь эфиров тестостерона остается «золотым стандартом» ЗТТ. Эффективность терапии напрямую зависит от выбранного интервала введения. Режим 1 раз в три недели предпочтителен для инициации пубертата у пациентов с истинным гипогонадизмом. Графики уровня гормона подтверждают, что при такой кратности концентрация тестостерона практически постоянно находится в пределах целевого диапазона. При режиме 1 раз в четыре недели почти 50% времени уровень гормона находится ниже целевых значений. Данная схема рекомендуется для терапии конституциональной задержки роста и пубертата (КЗРП).

Топические формы тестостерона представлены трансдермальным 1%-ным гелем тестостерона в форме саше по 5 г (содержащих 50 мг действующего вещества). Гель наносится один раз в день на чистую кожу плеч, предплечий или живота. По данным исследований, при ежедневном использовании стабильная желаемая концентрация тестостерона в плазме крови достигается примерно через 30 дней.

К преимуществам геля относятся:

• физиологичность: имитация суточного ритма секреции тестостерона;
• безболезненность введения препарата;
• стабильность концентрации тестостерона день ото дня;
• отсутствие необходимости проведения инъекций.

Однако эта форма имеет и ряд недостатков, которые могут стать критическими при лечении подростков:

• необходимость строгого ежедневного применения требует высокого уровня самодисциплины;
• гигиенические требования: согласно протоколу, пациент должен принять душ, нанести препарат и дождаться его полного высыхания (15–20 минут);
• ограничения контактов: в течение минимум одного часа после нанесения необходимо полностью исключить физический контакт («кожа к коже») с женщинами и детьми во избежание вторичного переноса гормона. Кроме того, нательное белье пациента рекомендуется стирать отдельно.

Второй ключевой препарат в арсенале врача – тестостерона ундеканоат, обладающий оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками. Представленные графики подтверждают, что при стандартном режиме введения (1 раз в 10–12 недель) уровень гормона практически постоянно поддерживается в границах целевого диапазона.

Несмотря на клиническую эффективность, использование этой формы имеет ряд существенных ограничений: препарат не разрешен к применению в педиатрической практике, а стоимость терапии ундеканоатом значительно превышает стоимость лечения гелем или смесью эфиров тестостерона. Также из-за большого объема масляного раствора и высокой концентрации действующего вещества инъекции должны выполняться строго внутримышечно и крайне медленно. Критически важный аспект безопасности – исключение попадания препарата в кровеносный сосуд. Врач или медсестра должны тщательно контролировать процесс введения, чтобы избежать риска развития микроэмболии масляным раствором.

Игорь Чугунов: «Перед назначением терапии следует ее предметно обсудить с родителями (опекунами) пациента. Они должны знать, что существуют разные подходы – это инициация пубертата у пациентов с конституционной задержкой роста и пубертата; инициация пубертата у пациентов с гипогонадизмом, которые можно разделить условно на большие подгруппы: без предшествующего действия андрогенов, полная форма, реверсивная форма гипогонадизма пациента с аплазией яичек, после гонадэктомии».