Валганцикловир

Противовирусный препарат (пролекарство) - L-валиловый эфир ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ган-цикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. Эффективен в отношении ЦМВ, вируса простого герпеса 1 и 2, вируса герпеса человека типов 6, 7 и 8, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы и вируса гепатита В. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к др. противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Фармакокинетика

Валганцикловир хорошо всасывается из ЖКТ, в стенке кишечника и печени быстро превращается в ганцикловир. В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости внутриклеточный T1/2 препарата составляет 18 и 6-24 ч соответственно. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира - 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC и Cmax - 1 и 3% от таковых значений ганцикловира соответственно. При назначении во время еды в рекомендованной дозе 900 мг AUC ганцикловира возрастает на 30%, Cmax - на 14%. Связь ганцикловира с белками плазмы при концентрациях 0.5-51 мкг/мл - 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения - 0.68 +/- 0.161 л/кг. В модели на плаценте ex vivo показано, что ганцикловир проникает через плаценту вероятнее всего путем пассивной диффузии. Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; др. метаболитов не обнаружено. Валганцикловир и ганцикловир выводятся почками путем клубочковой фильтрации и активной канальциевой секреции. Почечный клиренс ганцикловира - 81.5 +/- 22%. При ХПН отмечается снижение клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с увеличением T1/2 терминальной фазы. Абсолютная биодоступность ганцикловира при печеночной недостаточности не изменяется. AUC ганцикловира сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом.
Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов.

Гиперчувствительность (в т.ч. к ацикловиру, ганцикловиру). Нейтропения менее 500/мкл, тромбоцитопения - менее 25 тыс./мкл, гемоглобин ниже 80 г/л, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин). Беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).
С осторожностью. Почечная недостаточность, пожилой возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Внутрь во время еды.
Индукционная терапия. У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня. Поддерживающая терапия. 900 мг 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов. У больных, перенесших трансплантацию, рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки с 10 по 100 сутки после трансплантации. При почечной недостаточности коррекция дозы проводится в зависимости от КК для индукционной и поддерживающей терапии соответственно: КК более 60 мл/мин - обычные дозы, КК 40-59 мл/мин - 450 мг 2 раза в сутки и 450 мг 1 раз в сутки; КК 25-39 мл/мин - 450 мг 1 раз в сутки и 450 мг каждые 2 дня; КК 10-24 мл/мин - 450 мг каждые 2 дня и 450 мг 2 раза в неделю.

Частые у больных ЦМВ ретинитом и СПИДом: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль, слабость.
Частые у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, повышение АД, рвота. Частые у пациентов после трансплантации солидных органов: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.
Частые (более 2%) у пациентов после трансплантации (не были отмечены в группе больных с ЦМВ ретинитом): повышение АД, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.
Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Со стороны органов пищеварения: диспепсия (диарея, тошнота, рвота, запор, метеоризм), абдоминальные боли (в т.ч. в верхней половине живота), асцит, нарушение функции печени, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, головокружение, депрессия. Со стороны кожных покровов: дерматит, ночная потливость, зуд, угри. Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель с мокротой, выделения из носа, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей (фарингит, назофарингит, синусит), пневмония, пневмоцистная пневмония. Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нечеткость зрения. Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в спине, артралгия, боли в конечностях, судороги мышц.
Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны ССС: повышение или снижение АД.
Прочие: лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение массы тела, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.
Оперативное вмешательство: послеоперационные осложнения, послеоперационные боли, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны. С частотой менее 5%.
Со стороны органов кроветворения: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500/ мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%). Угрожающие жизни кровотечения, возможно связанные с развитием тромбоцитопении. Со стороны мочеполовой системы: снижение КК, гиперкреатининемия (чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными с ЦМВ ретинитом), нарушение функции почек (чаще у пациентов после трансплантации).
Со стороны нервной системы: судороги, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация. Аллергические реакции.
Дополнительные побочные эффекты, описанные при лечении ганцикловиром (поскольку валганцикловир быстро превращается в ганцикловир). Со стороны органов пищеварения: сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, нарушение функции ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.
Со стороны кожных покровов: алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница. Со стороны нервной системы: астения, мигрень, кошмарные сновидения, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, миалгия, миастенический синдром.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, снижение либидо, импотенция, частое мочеиспускание.
Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боль в ушах, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле.
Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, спленомегалия, кровотечения.
Со стороны ССС: аритмии (в т.ч. желудочковые, тахикардия), тромбофлебит глубоких вен, флебит, вазодилатация.
Со стороны дыхательной системы: застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет. Прочие: бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.
Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ, КФК, ЛДГ, гипогликемия, гипопротеинемия.
Побочные эффекты, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.
Передозировка. Симптомы: у 1 взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом наличия ХПН (снижение КК), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности.
Передозировка при в/в введении. Симптомы: гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больных с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, гиперкреатининемия), ЖКТ токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
Лечение: гемодиализ и гидратация.

Взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и мофетила микофенолатом не обнаружено.
Взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании валганцикловира: имипенем/циластатин - риск развития судорог. Пробенецид снижает на 20% почечный клиренс ганцикловира и повышает AUC на 40%. Ганцикловир повышает AUC зидовудина на 17%; зидовудин незначительно снижает концентрацию ганцикловира. Комбинированное применение зидовудина и ганцикловира - повышение риска развития нейтропении и анемии.
Ганцикловир повышает концентрацию диданозина: при приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастает на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38-67%. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина. Микофенолата мофетил - повышение концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, однако существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не обнаружено, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с ХПН, одновременно получающими ганцикловир к мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Зальцитабин повышает AUC ганцикловира на 13%. Триметоприм на 16.3% снижает почечный клиренс ганцикловира, что сопровождается снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием T1/2 на 15%, AUC и Cmax при этом не изменяются.
Данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина получено не было. Тем не менее после начала применения ганцикловира отмечается незначительная гиперкреатининемия.
Одновременный прием ганцикловира с др. ЛС, оказывающими миелотоксическое или нефротическое действие (в т.ч. дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина) может усиливать их токсическое действие.

В эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Применение препарата может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования, временно или необратимо подавлять сперматогенез. Во время лечения женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.
Биодоступность ганцикловира из препарата в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки.
В период лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с определением числа тромбоцитов. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать стимуляторы гемопоэза и/или прерывать прием препарата. Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания могут нарушить способность к выполнению занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами. Таблетки нельзя разламывать или размельчать. В случае, если таблетка разломилась, необходимо соблюдать осторожность (избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками). В этом случае необходимо тщательно промыть места контакта препарата с кожей водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промывают простой водой.