Валдекоксиб

ATC

M01AH03 Valdecoxib

Фармдействие

НПВП, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза Pg в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1.

Фармакокинетика

Быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность - 83%. Прием пищи не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC. TCmax - 3 ч. Прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жира увеличивает TCmax на 1-2 ч. После однократного приема внутрь в дозах от 1 до 400 мг AUC изменяется пропорционально дозе. При многократном приеме в дозе до 100 мг/сут в течение 14 дней AUC возрастает более пропорционально при назначении в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, Css достигается через 4 дня. Фармакокинетические параметры на фоне приема в течение 14 дней в дозе 10 мг/сут: AUC (0-24 ч) - 1479 +/- 291.9 ч х нг/мл, Cmax - 161.1 +/- 48.1 нг/мл, TСmax - 2.25 +/- 0.71 ч, Cmin - 21.9 +/- 7.68 нг/мл, T1/2 - 8.11 +/- 1.32 ч. Связь с белками плазмы - 98% в диапазоне концентраций от 21 до 2384 нг/мл. Объем распределения - 86 л. Валдекоксиб и его активный метаболит преимущественно накапливаются в эритроцитах; при этом соотношение между концентрацией валдекоксиба в клетках крови и в плазме составляет примерно 2.5:1 и остается практически постоянным при терапевтических концентрациях валдекоксиба в крови. Метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 (CYP3A4 и CYP2C9), а также путем глюкуронирования. Идентифицирован один активный метаболит валдекоксиба, концентрация которого составляет примерно 10% от концентрации валдекоксиба. Метаболит обладает меньшей фармакологической активностью, чем валдекоксиб; менее 2% выводится с мочой и калом в виде метаболита. Плазменный клиренс - 6 л/ч. T1/2 - 8-11 ч и увеличивается с возрастом. Менее 5% препарата выводится в неизмененном виде с мочой и калом. Примерно 70% дозы выводится с мочой в форме метаболитов, и около 20% - в форме N-глюкуронида валдекоксиба. Не наблюдается клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров от возраста и пола пациентов.

Показания

Острый болевой синдром (в т.ч. боль в послеоперационном периоде);
остеоартроз и ревматоидный артрит;
первичная альгодисменорея.
Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к сульфонамидам в анамнезе), полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК или др. НПВП (в т.ч. в анамнезе), крапивница или др. аллергические реакции на фоне приема АСК или др. НПВП (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2); острая пептическая язва, активное желудочно-кишечное кровотечение; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, тяжелая ХСН; тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтвержденная гиперкалиемия, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, воспалительные заболевания кишечника. Беременность (III триместр), период лактации, возраст до 18 лет.
С осторожностью. Кровотечения и язвы ЖКТ в анамнезе, печеночная недостаточность средней степени тяжести. Заболевания, течение которых усугубляется при задержке жидкости в организме (в т.ч. ХС Н, артериальная гипертензия), выраженная дегидратация (должна быть скорректирована до начала лечения), почечная/печеночная недостаточность, пожилой возраст, прием АСК, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/ гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, КК менее 60 мл/мин, наличие инфекции Н. Pуlori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрелем), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином). Беременность (I-II триместр).

Дозирование

Внутрь, независимо от приема пищи.
Купирование острой боли: 40 мг 1 раз в день. В 1 день лечения при необходимости возможно повторное назначение 40 мг.
Профилактика или уменьшение послеоперационных болей: 40 мг в течение 1 ч перед хирургическим вмешательством. Дополнительно можно назначить 40 мг в 1-й день после операции для поддержания эффекта. Далее препарат назначают в дозе 40 мг 1 раз/сут.
Симптоматическое лечение остеоартроза и ревматоидного артрита: 10 мг 1 раз в сутки. У ряда пациентов может достигаться более выраженный эффект при приеме 20 мг 1 раз в сутки.
Симптоматическое лечение первичной альгодисменореи: 40 мг 1 раз в сутки. В 1 день лечения при необходимости возможно повторное назначение 40 мг.
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется. Пациентам с массой тела менее 50 кг, начинать терапию следует с наиболее низких рекомендованных доз: при остеоартрозе и ревматоидном артрите - 10 мг/сут, а при острой боли - 40 мг/сут.
Печеночная недостаточность: при незначительно выраженной печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печеночной недостаточности средней степени тяжести следует снизить дозу: при остеоартрозе и ревматоидном артрите - 10 мг 1 раз в сутки, при острой боли и первичной альгодисменорее суточная доза не должна превышать 20 мг. Почечная недостаточность: при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), а также пациентам с предрасположенностью к задержке жидкости, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.
Одновременный прием с флуконазолом: валдекоксиб следует назначать в минимальной рекомендованной дозе.

Побочные эффекты

При применении в дозе 10 или 20 мг в день у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом: Часто (1-10%).
Со стороны ССС - повышение АД.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, ощущение переполнения в животе, абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм.
Прочие: случайные травмы (причинно-следственной связи с приемом препарата не установлено), периферические отеки, боли в спине; Со стороны органов кроветворения: анемия.
Со стороны мочевыводящей системы: инфекция мочевыводящих путей. Со стороны дыхательной системы: синусит.
Со стороны кожных покровов: сыпь. Нечасто (0.1-1%).
Со стороны CCC - брадикардия, сердцебиение, развитие (усугубление) сердечной недостаточности, повышение АД.
Со стороны нервной системы: невралгия, невропатия, гиперестезия, беспокойство, тревога, депрессия, бессонница, нервозность, сонливость. Со стороны пищеварительной системы: дуоденит, эзофагит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, геморрой, стоматит, заболевания зубов, язвы и эрозии желудка и 12-перстной кишки (в т.ч. с перфорацией), кровотечения из верхних отделов ЖКТ, повышение активности АЛТ и ACT, нарушение функции печени, гепатит.
Со стороны органов чувств: боль в ушах изменение вкусовых ощущений, конъюнктивит, боль в глазах, периорбитальный отек. Аллергические реакции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: случайные переломы, артралгия, тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, олигурия.
Со стороны дыхательной системы: патологические дыхательные шумы, бронхоспазм, кашель, фарингит, пневмония.
Со стороны кожных покровов: дерматит, гипертрофия рогового слоя кожи, зуд, крапивница, экхимозы.
Прочие: простой герпес, опоясывающий герпес, кандидоз, вирусная инфекция, гематома, патологическое серозное отделямое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция, боль в груди, озноб, генерализованные отеки, неприятный запах изо рта.
Лабораторные показатели: повышение концентрации остаточного азота мочевины, глюкозурия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, повышение массы тела, гиперкреатининемия, гипокалиемия. Редко (0.0001-0.001%).
Со стороны нервной системы: цереброваскулярная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность. Со стороны мочевыводящей системы: острая почечная недостаточность. Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения. Крайне редко (менее 0.0001%). Анафилактические реакции.
Более 1% у пациентов, которым проводились общехирургические вмешательства или операции на полости рта: постэкстракционный луночковый альвеолит, анемия, запор, диспепсия, снижение АД, зуд кожи, задержка мочи.
Более 1% у пациентов с первичной альгодисменореей: диарея, тошнота. У пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование: цереброваскулярная недостаточность, нарушение функции почек, осложнения в области послеоперационной раны.
Пострегистрационные побочные эффекты: анафилактические реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, почечная недостаточность.
Передозировка. Клинический опыт передозировки валдекоксиба ограничен. Прием однократной дозы до 400 мг и многократной до 50 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней не выявил клинически значимых побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое. Гемодиализ малоэффективен.

Взаимодействие

ЛС, ингибирующие активность ферментов системы цитохрома Р450 (CYP3А4 и CYP2С9) при одновременном применении могут вызвать увеличение AUC валдекоксиба.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, имеющих узкий терапевтический индекс и метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол), а также при одновременном назначении с ЛС - субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол). Не оказывает влияния на фармакокинетику пропофола (субстрат CYP2C9), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитрогена оксида и изофлурана).
Совместное назначение валдекоксиба с варфарином приводит к незначительному увеличению AUC варфарина и протромбинового времени (измеренного по Международному Нормализованному показателю). Назначение валдекоксиба приводит лишь к незначительному росту средних значений Международного Нормализованного показателя, однако при этом наблюдается повышение суточных колебаний протромбинового времени. На фоне назначения валдекоксиба выраженность действия варфарина и др. антикоагулянтов должна тщательно контролироваться, особенно в течение нескольких первых дней терапии (повышен риск возникновения кровотечений).
AUC валдекоксиба увеличивается на 62% при его одновременном применении с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) и на 38% - при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4). Пациентам, получающим терапию флуконазолом, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом коррекции дозы не требуется. Снижает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Может снижать эффективность фуросемида и тиазидных диуретиков за счет снижения почечного синтеза Pg. При одновременном применении с диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности.
Валдекоксиб вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса Li+ и увеличение на 34% AUC. У пациентов, получающих препараты Li+, следует осуществлять тщательный контроль концентрации Li+ в сыворотке после начала терапии валдекоксибом или после изменения его режима дозирования.
Может применяться совместно с опиоидными анальгетиками. При совместном применении с морфином для достижения одинакового клинического эффекта требуются меньшие дозы морфина (на 28-36%). Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения выраженности седативного действия и дополнительного угнетения дыхательного центра.
Al3+ и Mg2+-содержащие антациды не оказывает значимого влияния ни на скорость, ни на полноту всасывания валдекоксиба. Не отмечено клинически значимого взаимодействия между валдекоксибом и мидазоламом (в т.ч. для в/в введения), метотрексатом или глибенкламидом. Возможно усиление нефротоксического действия циклоспорина. Валдекоксиб не влияет на антитромботическое действие низких доз (до 325 мг) АСК. Из-за малой выраженности антиагрегантного действия валдекоксиб нельзя рассматривать как замену АСК для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) могут усиливать метаболизм валдекоксиба.
Валдекоксиб увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.

Особые указания

У пациентов, принимающих валдекоксиб отмечалось развитие анафилактоидных реакций и ангионевротического отека, которые отмечались у пациентов с аллергическими реакциями на сульфонамиды. При печеночной недостаточности в период лечения необходим контроль функции печени.
Из-за наличия у валдекоксиба жаропонижающего и противовоспалительного действия возможно снижение диагностической значимости лихорадки в диагностике инфекции.
При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Если у пациентов после приема препарата отмечается сонливость или головокружение им следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.
Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.