Триметоприм

ATC

J01EA Триметоприм и его производные

Фармдействие

Антибактериальное средство, антагонист фолиевой кислоты, действует бактериостатически. Активен в отношении грамотрицательных (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp.) и некоторых грамположительных микроорганизмов. Механизм действия связан с угнетением фермента дигидрофолатредуктазы в процессе синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Это приводит к истощению фолатов, основного кофактора синтеза нуклеиновых кислот, в результате продукция нуклеиновых кислот и белка бактерий нарушается. Дигидрофолатредуктаза бактерий примерно в 50000-60000 раз прочнее связывается триметопримом, чем соответствующим ферментом млекопитающих. Эффект проявляется на этапе синтеза фолата, непосредственно следующем за тем, на котором действуют сульфаниламиды. При одновременном применении с сульфаниламидами отмечается синергидный эффект в отношении подавления продукции тетрагидрофолиевой кислоты.

Фармакокинетика

Абсорбция из ЖКТ - быстрая, почти полная (90-100%). Связь с белками плазмы - 45%. TCmax - 1-4 ч (после однократной дозы составляет примерно 1 мкг/мл). Быстро и широко распределяется в разных тканях и жидкостях организма, включая почки, печень, селезенку, мокроту, слюну и сперму, обнаруживается также в желчи, костном мозге и губчатом, но не компактном слое костей. Концентрация в СМЖ - 30-50% концентрации в сыворотке крови. Концентрация в ткани и секрете предстательной железы в 2-3 раза выше концентрации в сыворотке крови. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко. Объем распределения - взрослые: 1.3-1.8 л/кг, дети: новорожденные - 2.7 л/кг, 1-10 лет - 1 л/кг. Метаболизируется в печени, 10-20% до неактивных метаболитов. T1/2 - взрослые: при нормальной функции почек - 8-10 ч, у больных с анурией - 20-50 ч, дети: новорожденные - 19 ч, 1-10 лет - 3-5.5 ч. Выводится почками 50-60% в течение 24 ч, в основном путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, причем 80-90% - в неизмененном виде, остальная часть - в виде неактивных метаболитов. Небольшое количество - с желчью (4%). Выведение усиливается при кислой реакции мочи и ослабевает - при щелочной. При гемодиализе удаляется умеренное количество, перитонеальный диализ неэффективен.

Показания

Инфекции почек и мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, цистит, уретрит).

Противопоказания

Гиперчувствительность, почечная недостаточность, мегалобластная анемия вследствие дефицита фолиевой кислоты, дефицит фолиевой кислоты, беременность, период лактации.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, бронхиальная астма, дисфункция щитовидной железы, ранний детский возраст.
Категория действия на плод. C

Дозирование

Самостоятельно не используется. Применяется в комбинации с сульфаниламидами (в т.ч. с сульфаметоксазолом - ко-тримоксазол).

Побочные эффекты

Асептический менингит, метгемоглобинемия, угнетение костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), диарея, снижение аппетита, тошнота или рвота, гастралгия, нефропатия, головная боль, кожная сыпь.
Передозировка. Симптомы: дефицит фолиевой кислоты, угнетение костного мозга.
Лечение: промывание желудка, подкисление мочи для усиления выведения препарата почками, гемодиализ, кальция фолинат - по 3-6 мг/сут в/м в течение 5-7 дней или дольше (до нормализации гемопоэза).

Взаимодействие

Подавляет печеночный метаболизм фенитоина, повышая его T1/2 на 50% и снижая его клиренс на 30%.
Снижает почечный клиренс прокаинамида и его метаболита N-ацетил-p-аминофенола, повышая их концентрацию в плазме. Усиливает выведение и укорачивает T1/2 рифампицина. Усиливает антикоагулянтный эффект варфарина за счет подавления его метаболизма.
Сочетание с сульфаметоксазолом взаимно усиливает противомикробное действие (бактерицидный эффект).
Миелотоксические ЛС - повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.
Циклоспорин - частота нефротоксического действия возрастает. При одновременном применении с дапсоном возможно возрастание концентраций как дапсона (может увеличиваться частота и тяжесть побочных эффектов, особенно метгемоглобинемии), так и триметоприма, что может быть связано с подавлением метаболизма дапсона и/или конкуренцией 2 ЛС за выведение почками.
Др. антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пириметамин) повышают риск развития мегалобластной анемии.

Особые указания

При длительном лечении следует систематически проводить исследования периферической крови, функционального состояния печени и почек. Пожилым больным показано дополнительное назначение фолиевой кислоты.