Парекоксиб

НПВП, in vivo быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба, избирательно ингибирующего ЦОГ2 и тем самым снижающего образование Pg. Уменьшает проявление воспалительной реакции и чувствительность болевых рецепторов. Практически не оказывает влияния на ЦОГ1 и зависящие от нее физиологические процессы в тканях (в т.ч. в слизистой оболочке желудка и кишечника), не влияет на функцию тромбоцитов. После однократной дозы анальгетический эффект наступает через 7-14 мин, клинически значимая анальгезия отмечается через 23-39 мин; максимальный эффект достигается в течение 2 ч. Длительность анальгезирующего эффекта зависит от дозы и интенсивности боли и составляет 7-24 ч и более. По сравнению с "неселективными" НПВП обладает значительно меньшим ульцерогенным эффектом.

Фармакокинетика

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро и полностью метаболизируется до фармакологически активного метаболита (вальдекоксиба) и пропионовой кислоты. После однократного в/в или в/м введения дозы 20 мг TCmax вальдекоксиба - 30 мин и 1 ч соответственно. В диапазоне концентраций до максимальной рекомендованной дозы (80 мг/сут) связь с белками плазмы - 98%. AUC и Cmax вальдекоксиба в клиническом диапазоне доз (до 50 мг в/в или 20 мг в/м) носят линейный характер. Css вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза в сутки достигалась в течение 4 дней. Объем распределения вальдекоксиба после в/в введения - 55 л. Вальдекоксиб (в отличие от парекоксиба) накапливается в эритроцитах. Вальдекоксиб интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего, с образованием гидроксилированного фармакоголически активного метаболита (существенного клинического значения не имеет в связи с низкой концентрацией - 10% от концентрации вальдекоксиба). T1/2 парекоксиба после в/в введения - 22 мин, вальдекоксиба - 8 ч. 95% вальдекоксиба метаболизируется печенью, 70% выделяется почками в форме неактивных метаболитов, менее 5% - в неизмененном виде. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Плазматический клиренс вальдекоксиба - около 6 л/ч. У пожилых пациентов клиренс вальдекоксиба снижается и концентрация препарата в плазме возрастает на 40%. После достижения Css в плазме эффект вальдекоксиба у женщин пожилого возраста на 16% сильнее, чем у мужчин пожилого возраста. Не выводится при гемодиализе. Поражения печени средней тяжести не вызывают снижение скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб, однако эффект препарата усиливается более чем в 2 раза (на 130%). Состояние функции почек (в т.ч. у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата.

Болевой синдром сильной и умеренной степени выраженности:
болевой синдром в послеоперационном периоде (в т.ч. после гистерэктомии, эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов, операций аортокоронарного шунтирования, в стоматологической практике);
снижение потребности в опиоидных анальгетиках (одновременное назначение).
Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Гиперчувствительность, декомпенсированная ХСН, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и 12-перстной кишки; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК или др. НПВП (в т.ч. в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания ЖКТ, прогрессирующие заболевания почек, тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения АКШ; подтвержденная гиперкалиемия, беременность (III триместр), период лактации, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Печеночная недостаточность средней степени тяжести, задержка жидкости в организме, операции на органах ЖКТ, урологические операции, ХСН, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, КК менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Н. pуlori, длительное использование НПВП, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

Лечение и профилактика острой боли: рекомендованная доза - 40 мг в/в (болюсно, или непосредственно в вену, или же в трубку установленной ранее системы для в/в инфузий) или в/м (медленно и глубоко в мышцу); при необходимости можно повторять введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг, при этом суточная доза не должна превышать 80 мг. Профилактика послеоперационной боли (введение перед операцией): рекомендованная доза - 40 мг в/в или в/м за 45 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной при лечении острой боли.
Одновременное назначение с опиоидами применяют по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах при этом снижается на 20-36%. Оптимальный эффект достигается, когда парекоксиб вводят перед наркотическими анальгетиками.
Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов женского пола с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения 1/2 рекомендованной дозы, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг. При незначительно выраженном нарушении функции печени коррекции дозы также обычно не требуется. При нарушении функции печени средней тяжести введение начинают с 1/2 рекомендованной дозы; максимальная суточная доза - 40 мг.
Состояние функции почек не влияет на режим дозирования препарата. В качестве растворителей можно использовать следующие растворы: 0.9% раствор NaCl, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор NaCl с 5% раствором декстрозы. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, пригоден только для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Не допускается использование раствора, содержащего механические включения или хлопья. Для приготовления раствора не рекомендуется применять стерильную воду для инъекций, поскольку результирующий раствор не является изотоническим. Использование раствора Рингер-лактата для инъекций приводит к выпадению осадка. Приготовленный раствор следует хранить при комнатной температуре, нельзя держать в холодильнике или замораживать.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, метеоризм, язвы и эрозии желудка и 12-перстной кишки; потенциально возможно развитие гепатита.
Со стороны ССС: снижение или повышение АД, брадикардия; редко - ухудшение течения артериальной гипертензии; потенциально возможно развитие (усугубление) ХСН.
Со стороны нервной системы: гипестезия, боли в области поясницы, беспокойство, бессонница, цереброваскулярные нарушения. Со стороны дыхательной системы: фарингит, дыхательная недостаточность.
Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, периферические отеки, потенциально возможно развитие острой почечной недостаточности. Аллергические реакции: зуд, экхимозы, потенциально возможно развитие бронхоспазма и анафилактического шока.
Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ и ACT), повышение азота мочевины в крови, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипокалиемия, послеоперационная анемия. Прочие: луночковый постэкстракционный альвеолит; патологическое серозное отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины; раневая инфекция.

Фармацевтически (в одном шприце) несовместим с растворами опиоидных анальгетиков.
Одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седации и дополнительного угнетения дыхательного центра. При одновременном назначении с варфарином и др. непрямыми антикоагулянтами повышается риск развития кровотечений. Возможно применение в комбинации с низкими дозами (до 325 мг) АСК (не влияет на вызванное АСК торможение агрегации тромбоцитов и на время кровотечения), в комбинации с гепарином (фармакодинамика гепарина не отличается от таковой при введении гепарина в качестве монотерапии).
При одновременном применении с ингибиторами АПФ или диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности, с НПВП и циклоспорином усиливается нефротоксическое действие последних.
Совместное применение с флуконазолом (ингибитором преимущественно CYP2C9) AUC и Cmax вальдекоксиба в плазме возрастают на 62 и 19% соответственно (требует снижение дозы).
При одновременном назначении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) показатели AUC и Cmax возрастают на 38 и 24% соответственно (клинически незначимо).
Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) усиливают метаболизм вальдекоксиба. Увеличивает концентрацию в плазме декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в 3 раза.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении ЛС, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ЛС -субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол). Не оказывает клинически значимого влияния на концентрации метотрексата в плазме, однако следует осуществлять адекватный контроль ввиду обусловленной метотрексатом токсичности.
Усиливает эффект (на 34%) препаратов Li+: снижает сывороточный (на 25%) и почечный (на 30%) клиренс Li+.
Не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику глибенкламида (субстрат CYP3A4), пропофола (субстрат CYP2C9), мидазолама (субстрат CYP3A4), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в т.ч. динитроген оксида и изофлурана).
Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности препарата.

У пациентов группы риска с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе может быть повышен риск развития побочных явлений. У больных после операции аортокоронарного шунтирования повышен риск развития побочных явлений (цереброваскулярные нарушения, нарушение функции почек и осложнения со стороны послеоперационной раны). Торможение синтеза Pg может приводить к нарушению функции почек и задержке жидкости, следует проявлять осторожность при назначении пациентам с нарушением функции почек, сердца и печени, а также при др. состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости. При дегидратации рекомендуется сначала провести регидратацию, а лишь затем начинать терапию препаратом. Парекоксиб может маскировать лихорадку, поэтому следует контролировать состояние послеоперационной раны на предмет своевременного выявления признаков инфекции. Следует проявлять осторожность при назначении препарата пациентам с отягощенным ульцерогенным анамнезом. Поскольку парекоксиб не оказывает влияния на функцию тромбоцитов, его нельзя использовать в качестве замены АСК для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Опыт применения препарата при операциях на органах ЖКТ и при урологических операциях пока ограничен. Применение парекоксиба противопоказано в последнем триместре беременности, поскольку он, как и др. ЛС, ингибирующие синтез Pg, может вызывать преждевременное закрытие боталлова протока, а также ухудшать сократимость матки при родах. Как и др. ЛС, ингибирующие ЦОГ2, его не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность. Неизвестно, выделяется ли препарат и его активные метаболиты в материнское молоко, поэтому парекоксиб не следует назначать кормящим матерям. При одновременном назначении парекоксиба с др. НПВП или циклоспорином следует контролировать функцию почек; с препаратами Li+ - концентрацию Li+ в сыворотке крови. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (если после введения препарата отмечаются головокружение или сонливость). Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.