Нинтеданиб
Фармдействие
Фармакодинамика
Механизм действия. Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.
Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.
Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11; 5,5 и менее чем 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (тpaнсформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.
Фармакокинетика
Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения нинтеданиба накопление составляет 1,04 при оценке Сmax и 1,38 при оценке AUCτ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.
Показания
Применяется для лечения местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (аденокарциномы) в качестве средства химиотерапии второй линии в комбинации с доцетакселом. Используется при идиопатическом легочном фиброзе с целью лечения для замедления прогрессирования заболевания.
Противопоказания
Метастазы в головной мозг, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.
Печеночная и почечная недостаточность средней степени тяжести, лечение антикоагулянтами, в анамнезе - перфорации желудочно-кишечного тракта, артериальная тромбоэмболия.
Рекомендации по FDA - категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.
Дозирование
Внутрь натощак, по 150 мг 2 раза в сутки.
Высшая суточная доза: 300 мг.
Высшая разовая доза: 150 мг.
Побочные эффекты
Центральная и периферическая нервная система: головная боль, астения, периферическая полинейропатия.
Дыхательная система: одышка, интерстициальная пневмония.
Система кроветворения: нейтропения, лейкопения.
Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, кровотечения, тромбоэмболия.
Пищеварительная система: анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.
Мочевыделительная система: почечная недостаточность.
Аллергические реакции
Взаимодействие
Особые указания
Особые указания
Перед лечением и затем ежемесячно проводится мониторинг активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина.
Во время лечения и спустя месяц по окончании приёма препарата рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
Список торговых наименований
Приведенная научная информация, содержащая описание активных веществ лекарственных препаратов, является обобщающей. Содержащаяся на сайте информация не должна быть использована для принятия самостоятельного решения о возможности применения представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.
