Нинтеданиб

EphMRA
L1Hингибиторы протеинкиназы
ФТГ
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор
Входит в перечни
ЖНВЛП

Фармдействие

Фармакодинамика

Механизм действия. Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Фармакодинамические эффекты. Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) составили 11; 5,5 и менее чем 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (тpaнсформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как интерлейкины (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения нинтеданиба накопление составляет 1,04 при оценке Сmax и 1,38 при оценке AUCτ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Показания

Применяется для лечения местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (аденокарциномы) в качестве средства химиотерапии второй линии в комбинации с доцетакселом. Используется при идиопатическом легочном фиброзе с целью лечения для замедления прогрессирования заболевания.

Противопоказания

Метастазы в головной мозг, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.

С осторожностью

Печеночная и почечная недостаточность средней степени тяжести, лечение антикоагулянтами, в анамнезе - перфорации желудочно-кишечного тракта, артериальная тромбоэмболия.

Беременность и лактация

Рекомендации по FDA - категория D. Противопоказан при беременности и в период лактации.

Дозирование

Внутрь натощак, по 150 мг 2 раза в сутки.

Высшая суточная доза: 300 мг.

Высшая разовая доза: 150 мг.

Побочные эффекты

Центральная и периферическая нервная система: головная боль, астения, периферическая полинейропатия.

Дыхательная система: одышка, интерстициальная пневмония.

Система кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, кровотечения, тромбоэмболия.

Пищеварительная система: анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Мочевыделительная система: почечная недостаточность.

Аллергические реакции

Взаимодействие

При одновременном применении с индукторами CYP3A4 (карбамазепинрифампицинфенитоин) рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием больных с целью предупреждения нежелательных побочных реакций.

При одновременном применении с антикоагулянтами увеличивается риск кровотечения.

Особые указания

Особые указания

Перед лечением и затем ежемесячно проводится мониторинг активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания билирубина.

Во время лечения и спустя месяц по окончании приёма препарата рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Список торговых наименований