Мометазон + формотерол

ATC

R03AK09 Формотерол и мометазон

EphMRA

R3F1 бета2-адреномиметики в комбинации с кортикоидами ингаляционные

ФТГ

Бронходилатирующее средство комбинированное (бета2-адреномиметик селективный+глюкокортикостероид местный)

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Препарат взаимодействует с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов, способствуя освобождению рецептора от связи с иммунофилином и белками теплового шока 70 и 90. Проникновение активированного рецептора в ядро, связывание с глюкокортикоидчувствительными регуляторными элементами ДНК - специфическое влияние на экспрессию генов (активация и подавление). Взаимодействие с другими белковыми факторами транскрипции, в том числе NFκB и AP-1, регулирующими экспрессию многих белков иммунной системы, что приводит к подавлению экспрессии генов, кодирующих некоторые цитокины, коллагеназу и стромелизины.

Противовоспалительное действие мометазона обусловлено несколькими факторами.

1. Препарат индуцирует синтез липокортина, угнетающего активность фосфолипазы А2. Ингибирование опосредуемого фосфолипазой А2 гидролиза мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. Нарушение образования арахидоновой кислоты фактически означает угнетение синтеза простагландинов, так как арахидоновая кислота - субстрат для дальнейшего метаболизма по циклооксигеназному пути, а также и по липоксигеназному пути с соответствующим ингибированием синтеза лейкотриенов.
2. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способностью тормозить экспрессию генов ЦОГ-2, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспалительных простагландинов Е₂и I₂.
3. Мометазонтормозит экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, нарушая проникновение нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов отмечают повышение концентрации нейтрофилов в крови (за счет поступления их из костного мозга и вследствие ограничения миграции из кровеносных сосудов). Это вызывает снижение числа нейтрофилов в месте воспаления.

Мометазон тормозит транскрипцию генов цитокинов, стимулирующих воспалительный и иммунный ответ (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), а также фактора некроза опухоли (и некоторых других). Также отмечают снижение скорости транскрипции и усиление деградации генов рецепторов к ИЛ-1 и ИЛ-2, ингибирование транскрипции генов металлопротеиназ (коллагеназы, эластазы и других), участвующих в повышении проницаемости сосудистой стенки, в процессах рубцевания и деструкции хрящевой ткани при заболеваниях суставов.

Иммуносупрессорное действие обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей главный комплекс гистосовместимости, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Приводит к уменьшению числа Т-лимфоцитов и их влияния на В-лимфоциты, ингибирует выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и повышает распад компонентов системы комплемента.

Противоаллергическое действие связано с угнетением синтеза медиаторов аллергии, дегрануляции тучных клеток и высвобождения медиаторов аллергии, в связи с чем он эффективен при аллергических реакциях немедленного типа.

Формотерол является селективным β2-адреномиметиком. Стимулируя β2-адренорецепторы препарат вызывает расслабление бронхов. Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-адренорецепторов (сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) связано с повышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия с актином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает фосфоламбан (ингибитор Са2+-АТФазы), в результате в гладкомышечных клетках повышается активность Са2+-АТФазы, транспортирующей Са²⁺ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и уменьшается концентрация цитоплазматического Са2+. Все это приводит к снижению тонуса и сократительной активности гладких мышц.

Помимо бронхолитического действия β2-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением концентрации ионов Са2+ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β2-Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Фармакокинетика:

Мометазон абсорбируется с поверхности кожи на 0,4 %, со слизистых при ингаляции - менее чем на 0,1 %. Связь с белками плазмы составляет 98-99 %, метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения составляет 5,8 ч.

Формотерол быстро и полно абсорбируется, связывается с белками плазмы на 61-64 %, метаболизируется за счет глюкуронизации, экскретируется кишечником на 32-34 % и почками на 59-62 %.

Показания

Бронхиальная астма.

Для постоянного применения в качестве поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в том числе для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет:

- пациентам, которым не удается контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные глюкокортикостероиды и ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия для купирования приступов (в режиме "по потребности");

- пациентам, тяжесть заболевания у которых требует назначения двух видов поддерживающей терапии.

Противопоказания

Возраст до 12 лет, гиперчувствительность.

С осторожностью:

Иммунодепрессивное состояние пациента (туберкулез, нелеченные инфекции).

Ишемическая болезнь сердца.

Хроническая сердечная недостаточность.

Артериальная гипертензия.

Нарушения сердечного ритма.

Переход с системной терапии глюкокортикостероидами.

Дозирование

Ингаляционно. 2 дозы (1 доза содержит 50 мкг мометазона и 5 мкг формотерола) 2 раза в сутки. Окончательный подбор дозы проводят индивидуально.

Побочные эффекты

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз ротовой полости,

фарингит.

Аллергические реакции: бронхоспазм, атопический дерматит, крапивница.

Нарушения психики: бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: поражения хрусталика, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, боли в ротоглотке, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: удлинение интервала QT.

Взаимодействие

Ингибиторы фермента CYP3A4 (кетоконазол) увеличивают концентрацию препарата в крови.

Симпатомиметики увеличивают частоту возникновения побочных эффектов формотерола.

Терфенадин, макролиды, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, фенотиазины, астемизол, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминооксидазы, препараты, удлиняющие интервал QT, могут усиливать адренергический эффект препарата (формотерола). Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.

β-Адреноблокаторы могут ослаблять эффект формотерола.

Особые указания

Беременность и лактация

Категория FDA - C. Адекватных и строго контролируемых исследований применения препарата у беременных женщин не проводили. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода. Все новорожденные, чьи матери принимали глюкокортикостероиды во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол, как β₂-адреномиметик, обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность. Адекватных и строго контролируемых исследований применения препарата у кормящих матерей не проводили. Принятие решения об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально и основываться на сравнении пользы от грудного вскармливания для ребенка и применения препарата для матери.

Передозировка

Подавление работы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, усиление побочных эффектов.

Передозировка формотерола фумарата может привести к развитию симптомов, характерных для β2-адреномиметиков (тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение АД).

Лечение: показана симптоматическая и поддерживающая терапия, при необходимости госпитализация. В некоторых случаях обоснованным будет применение β-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, так как они могут вызвать бронхоспазм. Также необходим мониторинг функции надпочечников.

Особые указания

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приема препарата.