Меркаптопурин

АТХ-классификация

L01BB02 Меркаптопурин

Фармако-терапевтические группы

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Входит в перечни

ЖНВЛП ОНЛС

Фармдействие

Противоопухолевое средство, антиметаболит. По структуре близок к пуриновым основаниям (гуанина, гипоксантина, входящих в состав нуклеиновых кислот), является тиоловым производным, конкурентным антагонистом гипоксантина. Включение в соответствующие метаболические реакции нарушает синтез нуклеиновых кислот, играющих важную роль в процессах пролиферации тканей, в т.ч. опухолевых. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксанингуанинфосфорибозилтрансферазу, переводящую препарат в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты (ИК), включая превращение ИК в ксантиновую и адениловую кислоты. Кроме того, в ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее наряду с самой ТИК глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатаминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. Резистентность опухолей зачастую связана с потерей способности клеток образовывать ТИК.

Фармакокинетика

Всасывание перорально вводимого меркаптопурина вариабельно, в среднем составляет около 50%. Связь с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ и обнаруживается в ликворе в незначительных количе ствах. T1/2 - трехфазный: I фазы - 47 мин у взро слых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% препарата выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T1/2, чем сам меркаптопурин. В моче после перорального приема определяются: неизмененный препарат, тиомочевая кислота (образующаяся в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов. Увеличение токсичности при совместном назначении с аллопуринолом связано с блокадой последним ксантиноксидазы и соответственно с накоплением фармакологически активных веществ. Контроль концентрации меркаптопурина в процессе лечения технически весьма затруднен тем, что после приема средних терапевтических доз его концентрация в плазме редко превышает 1-2 мкг/мл.

Показания

Острый лимфобластный лейкоз,
острый миелолейкоз (в т.ч. острый миелоцитарный лейкоз),
обострение хронического миелолейкоза,
хронический миелобластный, лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия),
хорионэпителиома матки,
ретикулезы,
хронический гранулоцитарный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, ввиду серьезности показаний др. абсолютных противопоказаний нет.
С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения: лейкопения (3 тыс./мкл), тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), беременность (тератогенность, эмбриотоксичность), период лактации (матери, принимающие меркаптопурин, не должны кормить детей грудью), возраст до 2 лет (для таблетированных форм).

Дозирование

Для взрослых и детей пероральная начальная доза - 2.5 мг/ кг/сут или 80-100 мг/кв. м, в дальнейшем корректируется в зависимости от эффекта и состояния костномозгового кроветворения, характера и дозировки др. цитостатиков, назначаемых в сочетании с меркаптопурином. При хорошей переносимости на протяжении 4 нед и недостаточной выраженности эффекта доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут или 50-100 мг/кв. м. Вся суточная доза может быть назначена одномоментно. Больным с печеночной и/или почечной недостаточностью дозировку необходимо снизить. В период поддерживающей терапии доза колеблется от 1.5 до 2.5 мг/кг/сут и назначается однократно.
Детям: внутрь, 2.5 мг/кг или 75 мг/кв. м/сут однократно или в разделенных дозах.

Побочные эффекты

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения (в период активной терапии при остром миелогенном лейкозе у больных часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, при этом важно проводить соответствующее поддерживающее лечение).
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, гепатонекроз, внутрипеченочный холестаз (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2.5 мг/кг/сут), изъязвление слизистой оболочки полости рта, реже - изъязвление слизистой оболочки кишечника, панкреатит. Аллергические реакции: лекарственная лихорадка, редко - кожная сыпь, зуд.
Прочие: пигментация кожи, гиперурикемия, нефропатия, развитие инфекционных заболеваний вследствие снижения иммунитета (преимущественно клеточного).
Потенциально возможны - мутагенность, канцерогенность.
Передозировка. Симптомы: немедленные - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея; отсроченные - миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и др. возможные осложнения этих состояний), нарушение функции печени, гастроэнтерит.
Лечение: отмена препарата, гемостимулирующая терапия, постоянный контроль картины периферической крови и костномозгового кроветворения. Эффективного антагониста нет, гемодиализ практически неэффективен (токсические эффекты обусловленны в основном внутриклеточно находящимися метаболитами препарата).

Взаимодействие

При совместном применении с ЛС, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.
Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.
Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет блокады ксантиноксидазы. При назначении одновременно с аллопуринолом применяют только 25-35% от обычной дозы меркаптопурина (снижение интенсивности метаболизма за счет блокады ксантиноксидазы).
Усиливает действие непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.
Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.
При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).
Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.
В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Особые указания

Во избежание осложнений может применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт в применении цитостатиков. Рекомендуется осторожность при манипуляциях с таблетками (например разделении их пополам) во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.
Во время лечения ежедневно должны проводиться развернутые анализы крови. Миелосупрессия обратима, если прием препарата прекращен своевременно. После завершения лечения число лейкоцитов и тромбоцитов может продолжать снижаться (отсроченное действие), поэтому при первых признаках чрезмерно большого снижения их количества лечение должно быть временно прекращено.
Раннее выявление гепатотоксичности обеспечивается регулярным проведением "печеночных" тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии): "печеночные" трансаминазы, ЩФ, билирубин. У больных, ранее имевших заболевания печени или получающих др. потенциально гепатотоксические ЛС, такие анализы следует проводить чаще. Больные должны быть предупреждены о необходимости немедленно прекратить лечение при появлении желтухи. Эти нарушения обычно обратимы при своевременном прекращении приема меркаптопурина.
Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, следует контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови и моче во избежание гиперурикемии и/или гиперурикозурии и риска развития мочекислого нефроуролитиаза. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.
Ввиду того, что не существует какого-либо антидота, необходимо тщательно следить за картиной крови и, при необходимости проводить поддерживающую терапию и переливание крови.
С осторожностью применяют меркаптопурин у пациентов с подагрой или нефроуролитиазом в анамнезе, получавших ранее противоопухолевую или лучевую терапию.
У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек требуется коррекция режима дозирования.
Во время лечения, и как минимум в течение 3 мес после следует отказаться от иммунизации и избегать контактов с людьми, получившими пероральную вакцину против полиомиелита.
Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.