Ломефлоксацин + Пиразинамид + Протионамид + Этамбутол + Пиридоксин

АТХ-классификация

J04AM Комбинированные противотуберкулезные препараты

Фармако-терапевтические группы

Противотуберкулезное средство комбинированное

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Комбинированный препарат. Ломефлоксацин - противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки. Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Высоко активен в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae edparainfluenzae, Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa. Умеренно чувствительны к препарату Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Serratia liquifaciens и marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans. Устойчивы к препарату Streptococcus spp., Pseudomonas cepacia, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии. Действует как на вне-, так и на внугриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая для подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко. Протионамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. МПК - 0.6-3.2 мкг/ мл. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis (МБТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МБТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне- так и на внутриклеточно расположенные микобактерии. Мало активен в отношении МБТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК - 20-30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Проникает в клетки, в частности в макрофаги. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Развитие устойчивости МБТ к протионамиду при монотерапии развивается быстро (через 2 мес у 32%, 4 мес - у 82%). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 месяцу (до 15%). Перекрестная устойчивость протионамида отмечается только с тиацетазоном. Пиразинамид действует на ген синтетазы I микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. В кислой среде МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/д. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует. Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий туберкулеза. Нарушает синтез РНК в бактериальных клетках, в т.ч. клеточной стенке, блокируя включение в нее миколиевых кислот. МПК - 0.78-2 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует. Пиридоксин - витамин, участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При лечении противотуберкулезными ЛС может наблюдаться гиповитаминоз пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

Фармакокинетика

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав не влияет на скорость его всасывания из ЖКТ. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Cmax - 5.1 мг/л, ТСmax - 1-1.5 ч. Биодоступность - 95-98%. Связь с белками плазмы - 10%. В небольших количествах метаболизируется в печени с образованием 5 метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 9-13 раз превышающие сывороточные. Т1/2 - 8-9 ч; при нарушении функции почек (КК 10-40 мл/мин) - 21-45 ч. Выводится почками - 70-80% преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов и 0.5% - в виде др. метаболитов; с фекалиями, потом и слюной - 20%. У пожилых пациентов Т1/2 уменьшается на 25%. Протионамид быстро всасывается в ЖКТ. ТCmax - 2-3 ч, Cmax - 4.5 мкг/мл, что превышает бактериостатическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ТКАНИ и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ (при воспалении мозговых оболочек), туберкулезные очаги, полости и инкапсулированные образования. Метаболизируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится почками - 18.5%, остальная часть - с желчью. Пиразинамид: абсорбция высокая, Сmax - 12-14 мкг/мл, TCmax - 2 ч. Связь с белками плазмы - 10-20%. Проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в том числе в лимфатические узлы и СМЖ (87-105% соответствующих концентраций в сыворотке крови). Метаболизируется в печени. Основной метаболит - пиразиновая кислота обладает противотуберкулезной активностью. Т1/2 - 10-12 ч, при ХПН - 26 ч. Выводится почками: 3% - в неизмененном виде, 33% - в виде пиразиновой кислоты и 36% - в виде метаболитов в течение 72 ч. Этамбутол: абсорбция высокая, Сmax - 6.4-7.6 мг/л. TCmax - 2-4 ч. Cвязь с белками плазмы - 25%. Проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и СМЖ Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т1/2 - 3-4 ч, при ХПН - 8 ч. Выводится почками: 70% неизмененном виде и 30% - в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов. Проникает в грудное молоко. Пиридоксин: всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Связь пиридоксаль-5-фосфат с белками плазмы - 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль-5-фосфат и пиридоксаминофосфат). Т1/2 - 15-20 дней. Проникает через плаценту и в грудное молоко Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Показания

Множественно-резистентный туберкулез с умеренной устойчивостью МБТ (изониазид - до 10, рифампицин - до 40, этамбутол - до 2 мкг/мл), остро прогрессирующий туберкулез.
Туберкулез с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

Противопоказания

Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки; язвенный колит; острый гепатит, цирроз печени, детский возраст (до 18 лет), беременность, период лактации.
С осторожностью. Заболевания ЦНС, эпилепсия и др. заболевания со склонностью к судорожным припадкам; заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз); подагрический артрит, почечная недостаточность, тромбофлебит.

Дозирование

Внутрь, 1 раз в сутки после еды с полным стаканом воды, предпочтительно в утренние часы. Дозирование осуществляется по ломефлоксацину - 13.2 мг/кг, но не более 5 таблеток. Курс лечения - 3 мес. При необходимости можно сочетать со стрептомицином или канамицимом в/м - 16 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 мес.

Побочные эффекты

Ломефлоксацин: со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея иди запоры, метеоризм, псевдомембранозный энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности "печеночных" трансаминаз. Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.
Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, полиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.
Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра. Сo стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.
Сo стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения из органов ЖКТ, тромбоцитопения, пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфаденопатия.
Сo стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобный синдром.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.
Сo стороны ССС: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование СН и стенокардии, ТЭЛА, миокардиопатия, флебит.
Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона). Прочие: кандидоз. усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция.
Протионамид: сo стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.
Сo стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко - головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях - парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.
Сo стороны ССС: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия. Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции. Аллергические реакции: кожная сыпь.
Пиразинамид:со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии: В отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.
Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница. Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного Fe. Этамбутол: со стороны нервной системы - слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия.
Со стороны органов чувств: периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.
Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.
Пиридоксин: аллергические реакции, гиперсекреция HCl, онемение, появление чувства сдавления к конечностях - симптом "чулок" и "перчаток", редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Взаимодействие

Ломефлоксацин совместно с изониазидом, этамбутолом и, особенно, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых МБТ. Совместное применение препарата с пробенецидом замедляет выведение ломефлоксацина; с рифампицином приводит к снижению антимикробной активности этой комбинации в отношении МБТ из-за существующего между ломефлоксацином и рифампицином антагонизма на микробном уровне.
Сукральфат и антацидные средства, содержащие Mg2+ или Al3+, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч до или после приема ломефлоксацина.
Протионамид в сочетании с ломефлоксацином значительно повышает антимикробную активность в отношении МБТ. Антациды снижают всасываемость протионамида. Снижает эффективность гипотензивных ЛС. Пиразинамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его выведение. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций. Этамбутол: гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола. Прием этамбутола с аминогликозидами, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата, а также усиливает антимикробную активность др. противотуберкулезных ЛС.
Пиридоксин ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность препаратов, входящих в состав препарата.

Особые указания

Лечение больных многокомпонентным препаратом снижает медикаментозную нагрузку на пациента в 3 раза, что способствует улучшению переносимости терапии.
При циррозе печени не требуется коррекции режима дозирования (при условии нормальной функции почек).
В период лечения следует избегать длительного воздействия солнечного света и использования искусственного УФ-освещения (вечерний прием уменьшает риск реакции на УФ-излучение). При первых признаках фотосенсибилизации (повышение чувствительности кожи, ожог, гиперемия, отек, появление волдырей, сыпи, зуда, дерматита) или аллергических реакций, проявлениях нейротоксичности (возбуждение, судороги, тремор, светобоязнь, спутанность сознания, токсические психозы, галлюцинации) терапию необходимо прекратить.
В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты.
Необходимо ежемесячно контролировать функцию печени и почек, функцию органа зрения, картину периферической крови, активность АЛТ и концентрацию мочевой кислоты в крови.
У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.
При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха могут искажаться результаты.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.