Левосимендан

АТХ-классификация

C01CX08 Левосимендан

Фармако-терапевтические группы

Кардиотоническое средство негликозидной структуры

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Кардиотоническое средство, повышает чувствительность сократительных белков к Ca2+ путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. Открывает АТФ-чувствительные K+-каналы в гладких мышцах сосудов, и т.о. вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен. Является селективным ингибитором ФД Э 3 in vitro. У больных с ХСН положительный инотропный и вазодилатирующий эффект приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению как пред-, так и постнагрузки, не влияя при этом на диастолическую функцию. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. При назначении в рекомендованном диапазоне доз образуется один терапевтически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7-9 дней после прекращения 24 ч инфузии левосимендана. Инфузии препарата увеличивают коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшают перфузию миокарда у пациентов с ХСН. Эти положительные эффекты достигаются без значительного увеличения потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина-1 у больных с ХСН. При соблюдении рекомендованной скорости введения не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме. Приводит к дозозависимому увеличению МОК и УОК, а также к дозозависимому снижению давления в легочно-капиллярной сети, среднего АД и ОПСС. Гемодинамические эффекты сохраняются, как минимум на протяжении 24 ч и могут наблюдаться вплоть до 9 дней после прекращения 6 ч инфузии.

Фармакокинетика

В диапазоне терапевтических доз 0.05-0.2 мкг/кг/мин имеет линейную фармакокинетику. Объем распределения - около 0.2 л/ кг. Связь с белками плазмы (в первую очередь с альбумином) - 97-98%. Связь с белками активного метаболита (OR-1896) - 40%. Полностью метабилизируется. Первичный метаболизм осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонком кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метабилизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита (OR-1896). Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У "быстрых ацетиляторов" концентрация метаболита (OR-1896) немного выше, чем у "медленных ацетиляторов" (при использовании рекомендованных доз клинического значения не имеет). В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать цитохром CYP2D6. Левосимендан, OR-1855 и OR-1896 не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4 в концентрациях, достигающихся после введения рекомендованных доз препарата. Кроме того, левосимендан не ингибирует CYP1A1, и ни OR-1855, ни OR-1896 не ингибируют CYP2C9 или CYP2D6. Результаты исследования взаимодействия с варфарином, фелодипином и итраконазолом подтверждают, что левосимендан не ингибирует CYP3A4 и CYP2C9. Клиренс - около 3 мл/мин/кг, T1/2 - около 1 ч. 54% дозы выводится почками, 44% - с каловыми массами. Более 95% дозы выводится в течение 1 нед. Незначительное количество препарата (<0.05% дозы) выводится в неизмененном виде почками. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно. Cmax левосимендана в плазме достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. T1/2 метаболитов - около 75-80 ч. Выведение активного метаболита OR-1896 полностью не изучено. Объем распределения и общий клиренс прямо пропорционально зависит от массы тела. У детей в возрасте от 3 мес до 6 лет фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы сходна с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучена. Фармакокинетика левосимендана у здоровых лиц не отличается от таковой у пациентов с легкой и умеренной степенью ХПН. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не изучено. Данные о фармакокинетике активного метаболита при ХПН ограничены. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедленно. Влияние умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику не изучено. Фармакокинетика активного метаболита при печеночной недостаточности не исследовалась. Фармакокинетика левосимендана не зависит от возраста, расы и пола.

Показания

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой ХСН.

Противопоказания

Гиперчувствительность, механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков, тяжелая почечная (КК меньше 30 мл/мин), печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), выраженная артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин), желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе, нескорректированная гипокалиемия или гиповолемия, период лактации, возраст до 18 лет.
С осторожностью. Легкая или умеренная почечная/печеночная недостаточность, сопутствующая анемия, артериальная гипотензия, мерцательная артимия с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни артимии, существующая ишемия миокарда, удлинением интервала Q-T вне зависимости от его этиологии или одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал Q-T ИБС; беременность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Дозирование

В/в (возможно введение как в центральные, так и в периферические вены). Дозы и длительность терапии устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния пациента и его реакции на терапию. Начальная доза - 6-12 мкг/кг при длительности введения не более 10 мин, затем переходят на длительное непрерывное введение со скоростью 0.1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг сопровождается более выраженным гемодинамическим эффектом, однако, при этом может увеличиваться частота преходящих побочных эффектов. Реакцию пациента на терапию следует оценивать при введении нагрузочной дозы или в течение 30-60 мин после коррекции дозы или в зависимости от клинической картины. При выраженных изменениях покзателей гемодинамики (выраженное снижение АД, тахикардия), скорость введения уменьшают до 0.05 мкг/кг/мин или прекращают инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и переносится и есть необходимость в увеличении гемодинамического эффекта, скорость введения может быть увеличена до 0.2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая длительность инфузии - 24 ч.

Побочные эффекты

Очень часто (1/10 и более): головокружение, головная боль, мерцательная аритмия, трепетание предсредий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, снижение АД, в т.ч. выраженное, СН, ишемия миокарда, экстрасистолия.
Часто (1/100 и более и менее 1/10): снижение Hb, гипокалиемия, бессонница, тошнота, рвота, диарея, запор. Постмаркетинговые: фибрилляция желудочков.
Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД; тахикардия и удлинение интервала Q-T (дозы 0.4 мкг/кг/мин и выше).
Лечение: при снижении АД - парентеральное введение жидкости, допамин - для больных с ХСН и эпинефрин - для больных, перенесших кардиохирургическую операцию. Необходимо проводить постоянный контроль ЭКГ, гемодинамики (с использованием инвазивных методов) и содержания электролитов в сыворотке крови. Передозировка приводит к увеличению концентрации в плазме активного метаболита, что в свою очередь может привести к более выраженному и длительному эффекту в отношении ЧСС. Это в свою очередь требует увеличения времени наблюдения за пациентом.

Взаимодействие

Не смешивать с др. ЛС, за исключением фуросемида, дигоксина, нитроглицерина.
Фармакокинетического взаимодействия дигоксина и левосимендана не выявлено.
Препарат можно назначать пациентам, получающим бета-адреноблокаторы без снижения эффективности левосимендана.
Одновременное назначение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым лицам приводило к значительному усилению ортостатической гипотензии.
После одновременного назначения нитратов и левосимендана у пациентов не отмечалось нарастания снижения АД.

Особые указания

Использовать только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно выжными функциями и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными препаратами.
Гемодинамические благоприятные эффекты в отношении МОК и давления в легочной капиллярной сети сохраняются как минимум 24 ч после прекращения 24 ч инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов ранее не определялась (влияние на АД, как правило, длится 3-4 дня, на ЧСС - в течение 7-9 дней).
Во время лечения необходимо постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за симптомами ХСН, для чего рекомендуется инвазивные методы контроля гемодинамики.
Неинвазивный контроль рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до тех пор, пока гемодинамика не станет стабильной. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности контроль рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.
Может вызывать гипокалиемию, поэтому перед назначением препарата следует скорректировать имеющуюся гипокалиемию, а в период лечения контролировать конценетрацию K+ в сыворотке крови. Перед началом лечения следует скорректировать тяжелую гиповолемию. Опыт одновременного назначения др. инотропных агентов (за исключением дигоксина) вместе с левосименданом или после левосимендана ограничен. Пациентам с тяжелыми нарушениями сердечной деятельности препарат должен назначаться под постоянным контролем МОК и давления заполнения ЛЖ.
У пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, перемежающейся тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающими жизни формами аритмии до начала лечения следует устранить аритмию и стабилизировать их состояние.
Информация о применении препарата при ГОКМП, гипертрофической КМП, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, гемотампонаде сердца, инфаркте правого желудочка и потенциально угрожающих жизни аритмиях длительностью 3 и более мес, а также у детей и подростков до 18 лет отсутствует.
Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на плод, в связи с чем левосимендан следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, поэтому необходимо воздерживаться от кормления грудью в течение 14 дней после инфузий.
При отмене препарата не наблюдается синдрома "рикошета" или каких-либо признаков привыкания к препарату.
Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0.025 мг/мл необходимо смешать 5 мл 2.5 мг/мл раствора для инфузий (концентрированного) с 500 мл 5% раствора декстрозы.
Цвет концентрата при хранении может превращаться в оранжевый, но это не свидетельствует о потере свойств.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 24 ч при температуре 25 град.С.
Раствор препарата следует вводить немедленно после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 град.С.