Леводопа + Энтакапон + [Карбидопа]

ATC

N04BA03 Леводопа в комбинации с ингибитором декарбоксилазы и ингибитором КОМТ

Фармдействие

Комбинированный противопаркинсонический препарат. Леводопа - предшественник дофамина. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению его дефицита. Карбидопа - ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Ингибирование дофа-декарбоксилазы приводит к тому, что леводопа главным образом метаболизируется в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа катехол-О-метилтрансферазой. Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) главным образом периферического действия. Замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению ее биодоступности, продлевая терапевтический эффект.

Фармакокинетика

Леводопа: быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи с большим количеством нейтральных аминокислот замедляет всасывание. Связь с белками - незначительная (10-30%), абсорбция - 20-30%. TСmax - 2-3 ч. Биодоступность - 15-33%. Объем распределения - 1.6 л/кг. Карбидопа: по сравнению с леводопой всасывается несколько медленнее. Биодоступность - 40-70%. Связь с белками - примерно 36%. Активно метаболизируется в периферических тканях при помощи дофа-декорбаксилазы и КОМТ до дофамина, норэпинефрина и 3-О-метилдофы. 75% от принятой дозы выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч и в неизмененном виде (35% в течение 7 ч), а также кишечником. Общий клиренс - 0.55-1.38 л/кг/ч, Т1/2 - 0.6-1.3 ч. Энтакапон: быстро всасывается из ЖКТ. При однократном пероральном приеме 200 мг биодоступность - 35%, TСmax - 1 ч. Связь с белками - 98% (в основном с альбумином); в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками др. ЛС с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон, диазепам). Объем распределения - 0.27 л/кг. Почти полностью метаболизируется. Имеет эффект "первого прохождения" через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (около 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). 10-20% выводится почками, 80-90% - через кишечник. Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита - конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Общий клиренс около 0.7л/ кг/ч. Т1/2 - 0.4-0.7 ч. Карбидопа метаболизируется до 2-х основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. 30% неизменеувеличиваютнной карбидопы выводится мочой. Среди метаболитов, выделяемых почками, основными являются: альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая и альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислоты. Т1/2 - 2-3ч. Леводопа и энтакапон не кумулируют в организме (короткий Т1/2). Фармакокинетические параметры у пациентов от 45 до75 лет не изменяются. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин. Биодоступность карбидопы и энтакапона не зависят от пола пациентов. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с печночной недостаточностью (классы А и B по классификации Чайлд-Пьюг), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови. Фармакокинетика энтакапона не зависит от функции почек. Исследования фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов с ХПН не проводились.

Показания

Болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного) в тех случаях, когда использование комбинации леводопа и карбидопа малоэффективно.

Противопоказания

Гиперчувствительность, ХПН, закрытоугольная глаукома, феохромоцитома, одновременный прием с неселективными и селективными ингибиторами МАО типов А и В, злокачественный нейролептический синдром и/или атравматический острый рабдомиолиз, возраст до 18 лет, период лактации.
С осторожностью. Тяжелая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность, бронхиальная астма, заболевания печени и почек; сахарный диабет и др. декомпенсированные эндокринные заболевания, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ; судороги (в анамнезе); инфаркт миокарда в анамнезе (с остаточными предсердными узловыми или желудочковыми аритмиями), психоз, депрессия с суицидальными тенденциями, асоциальное поведение, открытоугольная глаукома, сопутствующий прием ЛС, способных вызвать ортостатическую гипотензию, нейролептиков, блокирующих дофамин (особенно антагонисты рецептора D2); трициклических антидепрессантов, дезипрамина, мапротилина, венлафаксина, варфарина и ЛС, метаболизируемых КОМТ (пароксетин), беременность (только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода).

Дозирование

Внутрь, независимо от приема пищи, без деления на части. Суточную дозу подбирают индивидуально, используя одну из трех дозировок леводопа/карбидопа/энтакапон (50/12.5/200 мг, 100/25/200 мг или 150/37.5/200 мг). Макимальная суточная доза -1.5 г леводопы, 2 г энтакапона, 375 мг карбидопы.
При необходимости увеличения количества леводопы увеличивают кратность приема препарата и/или переводят на лечение в большей дозировке. При необходимости уменьшения - уменьшают кратность приема и/или переводят пациента на меньшую дозировку.
При применении с ЛС, содержащими леводопу необходима коррекция режима дозирования с учетом допустимой суточной дозы.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы: головная боль, атаксия, парестезия, тризм, активация латентного синдрома Хорнера, дискинезия (включая хореподобные, дистонические и др. непроизвольные движения), ухудшение симптомов паркинсонизма, блефароспазм, бруксизм; сонливость, головокружение, анорексия, спутанность сознания, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, возбуждение, беспокойство, эйфория, нарушение мышления (включая параноидальное мышление и транзиторные психозы), депрессия, в т.ч. с развитием суицидальных тенденций, познавательная дисфункция, окулогирные кризы. Со стороны ССС: аритмия, ортостатическая гипотензия, повышение АД, флебит, "приливы" крови.
Со стороны органов чувств: диплопия, нечеткость зрения, мидриаз. Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, горечь во рту, тошнота, рвота, слюнотечение, дисфагия, икота, абдоминальные боли, запор, диарея, метеоризм, жжение языка, желудочно-кишечные кровотечения, язва 12-перстной кишки, гепатит. Со стороны кожных покровов: гиперемия, гипергидроз, потемнение пота, выпадение волос, эритематозные и макулоподобные высыпания, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка или недержание мочи, изменение цвета мочи, приапизм.
Со стороны дыхательной системы: боли в грудной клетке, диспноэ. Со стороны органов кроветворения: анемия, в т.ч. гемолитическая, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Прочие: слабость, усталость, дисфония, меланома.
Передозировка. Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение: промывание желудка, неоднократные приемы активированного угля. Контроль за функциями дыхательной, ССС и мочевыделительной систем; ЭКГ-контроль, при необходимости - антиаритмическая терапия. Пиридоксин при передозировке не эффективен.

Взаимодействие

Не препятствует применению др. противопаркинсонических ЛС; суточная доза селегинина при одновременном приеме не должна превышать 10 мг.
Совместим с имизином и моклобемидом.
Терапевтический эффект препарта снижается при одновременном приеме с антагонистами дофаминовых рецепторов, фенитоином, папаверином; у пациентов, получающих высокобелковую диету (за счет конкурирующего действия леводопы и некоторых аминокислот).
При одновременном приеме с препаратами Fe необходимо соблюдать интервал 2-3 ч между приемами препаратов (леводопа и энтакапон образуют в ЖКТ хелатные комплексы с ионами Fe). Совместим с пиридоксином, диазепамом, ибупрофеном.

Особые указания

При замене препарата на терапию кобинацией леводопы и карбидопы (без энтакапона) требуется увеличение дозы леводопы. Энтакапон в сочетании с леводопой вызывает сонливость и эпизодические мгновенные засыпания.
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Не устраняет симптомы лекарственного паркинсонизма. Перед планируемой общей анестезией препарат используется до тех пор, пока разрешен пероральный прием.
Длительный прием требует контроля функции печени, системы гемопоэза, почек, ССС.
Отмену препарата проводят постепенно, при необходимости увеличивая дозу леводопы.
При лечении пациентов с перенесенным инфарктом миокарда требуется контроль функции ССС в течение всего периода подбора дозы.