Кармустин

ATC

L01AD01 Carmustine

EphMRA

L1A алкилирующие средства

ФТГ

Противоопухолевое средство - алкилирующее соединение

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Противоопухолевое средство из группы производных нитрозомочевины. Вследствие переноса своих алкильных групп на различные биомолекулы вызывает цитотоксические эффекты. Алкилирование РНК и ядерной ДНК является наиболее важным и приводит к гибели клетки. Может связываться с сульфгидрильными, амидными, гидроксильными, фосфатными группами др. клеточных нуклеофилов. Основным механизмом является внутримолекулярная циклизация с образованием иона этиленимониума, который может прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на компоненты клетки. Угнетает активность ферментов окислительного фосфорилирования, энергообеспечение синтетических процессов и митоз. Вторым механизмом является карбомоилирование лизиновых остатков белков через образование изоцианатов (возникают разрывы в молекуле ДНК, образуются внутри- и межмолекулярные сшивки цепей и нарушается синтез ДНК). Является циклонеспецифичным препаратом, не обладает перекрестной устойчивостью по отношению к др. алкилирующим препаратам.

Фармакокинетика

После в/в введения быстро метаболизируется с образованием фармакологически активных метаболитов - изоцианатов. При физиологических значениях pH незначительно ионизируется, хорошо растворим в липидах, проникает через ГЭБ. Накапливается в СМЖ (концентрация - 50% от плазменной). Выводится почками: в течение 96 ч - 60-70% (менее 1% в неизмененном виде); легкими с выдыхаемым воздухом - 10%, с желчью - 1%. При нарушение функции почек и в пожилом возрасте возможна кумуляция препарата (снижение почечной фильтрации).

Показания

Злокачественные опухоли головного мозга (глиобластома, глиома ствола мозга, эпендимома, астроцитома, медуллобластома);
метастазы в головной мозг опухолей различной локализации;
миеломная болезнь (в комбинации с преднизолоном);
меланома.
В составе комбинированной терапии второй линии у больных с рецидивом заболевания после первичной терапии или при ее неэффективности: лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью. Угнетение функции костного мозга (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой, особенно при облучении области средостения, или химиотерапии), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), печеночная недостаточность, ХПН, дыхательная недостаточность и у курящих больных (из-за повышенного риска токсического действия на легкие).

Дозирование

Назначают как в виде монотерапии, так и в сочетании с др. химио- и лучевой терапией. При выборе доз и режима дозирования в каждом конкретном случае следует обращаться к специальной литературе. Монотерапия - в/в капельно, по 150-200 мг/кв. м поверхности тела однократно (в течение 1-2 ч) или по 75-100 мг/кв. м 2 дня подряд. Повторное введение - через 6 нед.
При сочетании с др. противоопухолевыми ЛС дозу снижают на 25-50%. Коррекция режима дозирования для последующих введений зависит от числа лейкоцитов и тромбоцитов после введения предыдущей дозы (в% от предыдущей дозы):
лейкоциты более 3 тыс./мкл и тромбоциты более 75 тыс./мкл вводят 100%; лейкоциты 2-2.999 тыс./мкл и тромбоциты 25-74.999 тыс./мкл - 70%;
лейкоциты менее 2 тыс./мкл и тромбоциты менее 25 тыс./мкл - 50%. Повторные дозы вводят только после восстановления числа лейкоцитов (выше 4 тыс./мкл), тромбоцитов (выше 100 тыс./мкл) и нейтрофилов (выше 2 тыс./мкл).
Раствор для в/в инфузий готовят, добавляя во флакон 3 мл стерильного обезвоженного этанола для инъекций, затем содержимое флакона растворяют в 27 мл стерильной воды для инъекций (образуется прозрачный, слегка желтоватый раствор, 1 мл которого содержит 3.3 мг кармустина в 10% этаноле, pH 5.6-6). Полученный раствор разводят 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы до концентрации не выше 0.5 мг/мл. Приготовленные растворы устойчивы при комнатной температуре в течение 8 ч, в холодильнике - в течение 24 ч; хранить в защищенном от света месте.

Побочные эффекты

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (могут развиться вплоть до 4-6 нед после введения), анемия, острый лейкоз.
Со стороны дыхательной системы: в случае длительного введения, особенно в сочетании с лучевой терапией - пневмонит и пневмосклероз (инфильтраты и/или очаги фиброза в легких) развиваются у 30% больных. Со стороны нервной системы: астения, головокружение, нарушение зрения, нейроретинит.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота (дозозависимы, можно предотвратить предварительным назначением противорвотных ЛС), диарея, снижение аппетита, стоматит, затрудненное глотание, нарушение функции печени (повышение в крови активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия), желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (повышение азота мочевины в крови, олигурия, отеки), нефрит, азооспермия. Аллергические реакции: сыпь, зуд, отек конъюнктивы, прилив крови к коже лица, снижение АД, тахикардия.
Местные реакции: жжение в месте введения (в результате быстрой в/в инфузии), флебит в месте введения. Случайный контакт препарата и его растворов с кожей вызывает ощущение жжения и приводит к гиперпигментации пораженных участков.
Прочие: алопеция, кровотечения, развитие инфекционных заболеваний.
Передозировка. Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов. Антидот неизвестен, проводится симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Снижает выработку антител на введение инактивированной вирусной вакцины и живой вирусной вакцины (кроме того, возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов). Интервал между прекращением лечения кармустином и вакцинацией должен составлять от 3 до 12 мес (зависит от дозы и типа препарата, основного заболевания и др. факторов). Не рекомендуется назначать одновременно с др. ЛС, оказывающими миелосупрессивное, нефро- или гепатотоксическое действие.

Особые указания

Назначают как для монотерапии, так и в составе комплексной терапии и в комбинации с лучевой терапией опухолей. Введение препарата должно осуществляться в специализированных стационарах врачами, имеющими опыт проведения химиотерапии. Во время лечения необходимо контролировать картину периферической крови (в течение 6 нед после окончания курса), функцию печени, почек, рентгенологическое исследование легких.
Пациентам репродуктивного возраста в период лечения и как минимум в течение 3 мес после его завершения следует применять надежные методы контрацепции.
Функциональное исследование легких следует провести перед началом лечения и периодически повторять. Больные, у которых исходные показатели ФЖЕЛ и диффузионной способности легких по СО составляют менее 70% от должных, находятся в группе риска. Также в группе риска находятся больные, получившие суммарную дозу кармустина более 1.4 г/ кв. м.
У больных с развившейся тромбоцитопенией на фоне приема кармустина необходимо соблюдать особые меры предосторожности для предотвращения кровотечений и кровоизлияний: осторожность при выполнении инвазивных процедур; регулярный осмотр мест в/в введения препарата, кожи и слизистых оболочек на предмет кровотечений и кровоизлияний; по возможности ограничение частоты венепункций и отказ от в/м инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щеток и нитей, зубочисток, безопасных бритв и ножниц; профилактика запора; предотвращение падений или др. травм; избегать приема этанола и АСК.
При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный кал, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Необходимо избегать контактов с больными бактериальными инфекциями, особенно на фоне развившейся лейкопении.
Во время лечения не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей, а также избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску. При работе с кармустином следует соблюдать правила обращения с цитостатиками и их утилизации, рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании препарата или его раствора на кожу необходимо тщательно смыть водой с мылом.