Эфавиренз

ATC

J05AG03 Efavirenz

EphMRA

J5C3 ингибиторы транскриптазы перемены ненуклеозида

ФТГ

Противовирусное [вич] средство

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Противовирусное средство, селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Обратная транскриптаза ВИЧ-2 и клеточные ДНК-полимеразы человека альфа, бета, гамма и дельта не ингибируются даже в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике. Резистентность ВИЧ развивается в течение нескольких недель за счет появления мутантных форм (при монотерапии).

Фармакокинетика

Пища не оказывает заметного влияния на биодоступность при приеме препарата в дозе 100 мг 2 раза в день во время еды в течение 10 дней. Относительная биодоступность при применении разовой дозы 1200 мг после приема пищи с высоким содержанием жира (1070 ккал, 82 г жира, 69% калорий за счет жира) увеличивается на 50%. Cmax в плазме 1.6-9.1 мкМ, TCmax - 3-5 ч после перорального приема разовой дозы от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Cmax и AUC наблюдается при приеме до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при высоких дозах. TCmax не изменяется после многократного приема, а Css достигается через 6-7 дней. Cmax, Cmin и AUC имеют линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг. Связь с белками - 99.5-99.75% (преимущественно с альбумином). Концентрация в спинномозговой жидкости - 0.26-1.19% (в среднем 0.69%) от таковой в плазме, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме. Метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (в основном CYP3A4 и CYP2B6) до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны. Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием доз 200-400 мг в сутки в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше) и с более коротким конечным T1/2 - 40-55 ч (T1/2 разовой дозы - 52-76 ч) после многократных приемов. Эфавиренз ингибирует изоферменты CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4 в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций. Не ингибирует CYP2E1; CYP2D6 и CYP1A2 подавляет только в концентрациях, значительно превышающие применяющиеся в клинике. Около 14-34% эфавиренза выводится с мочой (1% в неизмененном виде).

Показания

ВИЧ-инфекция (у взрослых и детей старше 3 лет в составе комбинированной терапии).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама или триазолама (конкурентное ингибирование эфавирензем CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих ЛС и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания). Детский возраст (до 3 лет) или вес менее 13 кг.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, беременность, период лактации.

Дозирование

Внутрь, независимо от приема пищи, один раз в сутки. Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 нед лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются рекомендуется принимать препарат перед сном. Взрослые (в составе комбинированной терапии) - 600 мг.
Дети старше 3 лет или весом более 13 кг: 13-15 кг - 200 мг, 15-20 кг - 250 мг, 20-25 кг - 300 мг, 25-32.5 кг - 350 мг, 32.5-40 кг - 400 мг, более 40 кг -600 мг.

Побочные эффекты

Наиболее часто: кожная сыпь (13.1%), в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона (0.14%.), тошнота (10.4%), головокружение (9.2%), диарея (6.8%), головная боль (6.3%), бессонница (6.1%), повышенная утомляемость (5.6%), снижение концентрации внимания (5.3%), сонливость, повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Передозировка. Симптомы: усиление неврологических симптомов, мышечные судороги.
Лечение: активированный уголь (для ускорения выведения неабсорбировавшегося ЛС), контроль показателей жизненно важных функций, симптоматическое назвачение ЛС. Специфического антидота нет. Диализ малоэффективен.

Взаимодействие

Эфавиренз является индуктором CYP3A4, поэтому может снижать концентрацию в плазме ЛС, являющихся субстратом для CYP3A4.
При одновременном применении с индинавиром (по 800 мг каждые 8 ч) AUC и Сmах индинавира снижаются на 31 и 16% соответственно в результате индукции ферментов микросомального окисления (при одновременном назначении эфавиренза и индинавира дозу индинавира следует увеличить с 800 до 1000 мг каждые 8 ч, при приеме индинавира в дозе 1200 мг каждые 12 ч коррекции дозы не требуется). Одновременный прием эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз в день перед сном и ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 ч приводил к увеличению частоты побочных эффектов (в т.ч. головокружения, тошноты, парестезии) и отклонению лабораторных показателей (повышению активности "печеночных" ферментов). При назначении эфавиренза совместно с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
При одновременном приеме саквинавира (1200 мг 3 раза в день в форме мягкого желе) AUC и Сmах саквинавира снижаются на 62 и 45-50% соответственно. Назначение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется. Одновременный прием эфавиренза по 400 мг 1 раз в день с кларитромицином по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней приводит к снижению AUC и Сmах кларитромицина на 39 и 26% соответственно тогда как AUC и Сmах гидроксиметаболита кларитромицина увеличиваются на 34 и 49% соответственно. Клиническая значимость изменения концентрации кларитромицина в плазме неизвестна. У 46% больных при приеме эфавиренза и кларитромицина отмечаются кожные высыпания. При назначении совместно с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина. Пероральные контрацептивы - после однократного приема этинилэстрадиола AUC под действием эфавиренза увеличивается на 37%, при этом достоверного изменения Сmах этинилэстрадиола не отмечается. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Сmaх или AUC эфавиренза не наблюдается. Поскольку результаты возможного взаимодействия эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к ним следует применять методы барьерной контрацепции.
Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не при использовании др. методов анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Особые указания

Эфавиренз не применяют в качестве монотерапии (быстро развивается перекрестная устойчивость вируса) для лечения ВИЧ или в качестве единственного препарата, добавленного к безуспешному лечению. Лечение препаратом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими антиретровирусными ЛС, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных ЛС для применения их в комбинации следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
Женщинам фертильного возраста в период лечения следует избегать беременности. Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с др. методами (в т.ч. пероральные или др. гормональные контрацептивы).
Кожная сыпь обычно проходит при продолжении лечения. Антигистаминные ЛС и/или ГКС могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Во избежание появления резистентных вирусов при отмене препарата следует также рассмотреть возможность отмены др. антиретровирусных ЛС.
В период лечения необходимо контролировать активность "печеночных" ферментов у больных с известным или подозреваемым гепатитом В или С в анамнезе, а также у больных, получающих др. гепатотоксические ЛС.
В случае стойкого повышения активности сывороточных трансаминаз, более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия.
В период лечения необходимо также контролировать концентрацию холестерина в плазме крови.