Дроспиренон + Эстрадиол

АТХ-классификация

G03FA17 Дроспиренон и эстроген

Фармако-терапевтические группы

Противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген+гестаген)

Фармдействие

Комбинированный эстроген-гестагенный препарат. Эстрадиол в организме человека превращается в естественный 17 бета-эстрадиол. Дроспиренон - производное спиронолактона, обладающий гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антимине-ралокортикоидным действием. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов (таких как "приливы", повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, сердцебиение, кардиалгия, головокружение, головная боль, снижение либидо, миалгия, артралгия); инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, диспареуния). Предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов, что главным образом связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Доказано, что длительное применение ГЗТ позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене ГЗТ темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы. Не доказано, что, применяя ГЗТ, можно добиться восстановления костной массы до предклимактерического уровня. ГЗТ также оказывает положительное влияние на содержание коллагена в коже, плотность кожи, замедляет процесс образования морщин. Благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона, препарат оказывает терапевтическое воздействие на андрогензависимые заболевания, такие как акне, себорея, андрогенная алопеция. Дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, увеличивает выведение Na+ и воды, что может предупреждать повышение АД, массы тела, отеки, болезненность молочных желез и др. симптомы, связанные с задержкой жидкости. После 12 нед применении препарата отмечается небольшое снижение АД (систолического - в среднем на 2-4 мм рт.ст., диастолического - на 1-3 мм рт.ст.). Влияние на АД более выражено у женщин с пограничной артериальной гипертензией. Через 12 мес применения препарата средний показатель массы тела остается неизменным или снижается на 1.1-1.2 кг. Дроспиренон лишен андрогенной, эстрогенной, глюкокортикостероидной и антиглюкокортикостероидной активности, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, что в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном. Прием препарата ведет к снижению концентрации общего холестерина и ЛПНП, а также незначительному повышению концентрации триглицеридов. Дроспиренон ослабляет рост концентрации триглицеридов, вызывамый эстрадиолом. Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при использовании ГЗТ снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. Механизм действия до настоящего времени неясен.

Фармакокинетика

Эстрадиол: после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и "первичного прохождения" через печень эстрадиол в значительной степени подвергается метаболизму (в т.ч. в эстрон, эстриол и эстрона сульфат). Биодоступность - около 5%. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола. Cmax - 22 пг/мл, TСmax - 6-8 ч. Css эстрадиола после многократного введения примерно в 2 раза выше, чем после введения однократной дозы. В среднем концентрация эстрадиола в сыворотке крови находится в пределах 20-43 пг/мл. После прекращения приема препарата концентрации эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение 5 сут. Эстрадиол связывается с альбумином и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1-12%, а фракция вещества, связанного ГСПГ - 40-45%. Кажущийся объем распределения - около 1 л/кг. Метаболизируется преимущественно в печени, а также частично в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях с образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, обладающих существенно меньшей эстрогенной активностью или фармакологически неактивных. Клиренс эстрадиола - около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с T1/2 - 24 ч. Дроспиренон: после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. Биодоступность - 76-85%. Прием пищи не влияет на биодоступность. Cmax - 22 нг/мл, TСmax - 1 ч после однократного и многократного приема 2 мг дроспиренона. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации в сыворотке с конечным T1/2 около 35-39 ч. Css достигается примерно через 10 дней ежедневного приема препарата. Вследствие длительного T1/2 дроспиренона Css в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПГ и кортикоидсвязывающим глобулином. Около 3-5% дроспиренона не связывается с белками. Основными метаболитами являются кислая форма дроспиренона и 4.5-дигидродроспиренон-З-сульфат, которые образуются без участия системы цитохрома Р450. Клиренс дроспиренона - 1.2-1.5 мл/мин/кг. Выводится в основном в виде метаболитов с мочой и калом в соотношении 1.2:1.4, с T1/2 около 40 ч; незначительная часть выводится в неизмененном виде.

Показания

ГЗТ при климактерических расстройствах в постклимактерическом периоде у женщин с неудаленной маткой.
Профилактика постмено-паузального остеопороза.

Противопоказания

Гиперчувствительность, влагалищное кровотечение неясного генеза, установленный или предполагаемый рак молочной железы, установленные или предполагаемые гормонозависимые предраковые заболевания или гормонозависимые злокачественные опухоли, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в т.ч. в анамнезе), тяжелые заболевания печени, тяжелые заболевания почек, в т.ч. в анамнезе (до нормализации показателей почечной функции), острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт), тромбоз глубоких вен в ст. обострения, венозная тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), выраженная гипертриглицеридемия, беременность, период лактации.
С осторожностью. Артериальная гипертензия, врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет.

Дозирование

Внутрь, по 1 таблетке ежедневно. Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Если женщина не принимает эстрогенов или переходит с др. комбинированного гормонального препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят с комбинированного препарата для циклической ГЗТ, должны начинать прием препарата после окончания кровотечения "отмены".
После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Побочные эффекты

Со стороны репродуктивной системы: "прорывные" маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (обычно прекращаются в ходе терапии), изменение характера вагинальных выделений, увеличение размеров фибромиомы, состояние, подобное предменструальному синдрому; болезненность, напряжение и/или увеличение молочных желез, доброкачественные образования молочных желез. Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота, боль в животе, рецидив холестатической желтухи. Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд, хлоазма, узловатая эритема, мультиформная эритема.
Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, эмоциональная лабильность, тревожность, повышенная нервная возбудимость, повышенная утомляемость, бессонница.
Прочие: редко - учащенное сердцебиение, отеки, повышение АД, варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит, венозный тромбоз и тромбоэмболия, мышечные судороги, изменения массы тела, изменения либидо, нарушения зрения, непереносимость контактных линз, аллергические реакции.
Передозировка. Исследования острой токсичности не выявили риска развития острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу. Симптомы (предполагаемые): тошнота, рвота, вагинальное кровотечение.
Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.

Взаимодействие

Длительное лечение ЛС, индуцирующими ферменты печени (в т.ч. производные гидантоина, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин) может повышать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через 2-3 нед после начала лечения и может сохраняться в течение 4 нед после прекращения приема препарата.
В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых антибиотиков (в т.ч. пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение концентрации эстрадиола.
ЛС, в значительной степени подвергающиеся конъюгации (в т.ч. парацетамол), могут увеличивать биодоступность эстрадиола вследствие конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания. Этанол может повышать концентрацию циркулирующего эстрадиола.

Особые указания

Не применяется с целью контрацепции. При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность, следует приостановить прием препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.
В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (в т.ч. тромбоза глубоких вен или ТЭЛА) на фоне ГЗТ. Поэтому, при назначении ГЗТ женщинам с факторами риска венозной тромбоэмболии необходимо соотнести риск и пользу и обсудить с пациенткой.
Факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие венозной тромбоэмболии у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и выраженное ожирение. Риск венозной тромбоэмболии также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.
Риск венозной тромбоэмболии может временно повышаться при длительной иммобилизации, обширных плановых, травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ГЗТ.
Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении комбинированных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона не было получено доказательств положительного влияния на ССС. Также был обнаружен возросший риск возникновения инсульта. До настоящего времени не проводилось долгосрочных рандомизированных контролируемых исследований с др. препаратами для ГЗТ с целью выявления положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и смертности, касающихся ССС. Поэтому неизвестно, распространяется ли повышенный риск на препараты для ГЗТ, содержащие др. виды эстрогенов и прогестагенов.
При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что комбинация с гестагенами снижает риск гиперплазии и рака эндометрия. По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований был обнаружен возросший риск развития рака молочной железы у женщин, использующих ГЗТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием ГЗТ или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения (на 2.3% за 1 год использования). Это сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы (на 2.8% за 1 год задержки). Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых 5 лет после прекращения ГЗТ. Рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ГЗТ, обычно носит более локализованный характер, чем у женщин, ее не принимавших. ГЗТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.
На фоне применения половых гормонов в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях с угрожающими жизни внутрибрюшными кровотечениями. При появлении болей в верхней половине живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени. Установлено, что эстрогены увеличивают литогенность желчи, что повышает риск развития холелитиаза у предрасположенных пациентов. Следует немедленно прекратить лечение, при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении др. симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.
Взаимосвязь между ГЗТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ГЗТ, описано незначительное повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ГЗТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии необходимо рассмотреть вопрос об отмене ГЗТ.
При почечной недостаточности может снижаться способность выведения K+. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию K+ в сыворотке у пациенток с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить в группе пациенток, у которых концентрация K+ в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.
При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. различных формах гипербилирубинемии (синдром Дубина-Джонсона, Ротора), необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ГЗТ следует отменить. При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, необходимо немедленно прекратить ГЗТ. Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренной гипертриглицеридемией. В подобных случаях применение ГЗТ может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск развития острого панкреатита.
Хотя ГЗТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ГЗТ, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ГЗТ должны находиться под наблюдением.
У некоторых пациенток под действием ГЗТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, в т.ч. патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.
Если лечение нерегулярных менструальных циклов не дает результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.
Под влиянием эстрогенов миома матки может увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.
Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ГЗТ.
При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.
В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ГЗТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ-излучения.
Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне ГЗТ (взаимосвязь с ГЗТ не доказана): эпилепсия, доброкачественные опухоли молочных желез, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, СКВ, малая хорея.
Перед началом или возобновлением ГЗТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования.
Прием половых гормонов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как ГСПГ и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Препарат не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.
ГЗТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Крупномасштабные эпидемиологические исследования половых гормонов, используемых для контрацепции или ГЗТ, не выявили увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые принимали такие гормоны до беременности.