Долутегравир

ATC

J05AJ03 Долутегравир J05AX12 Dolutegravir

EphMRA

J5C5 вич противовирусные препараты, ингибиторы интегразы

ФТГ

Противовирусное [вич] средство

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (период полувыведения 71 час).

Фармакокинетика:

Всасывание. Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана ТC_max достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы.

Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC _(0-∞) долутегравира повышалась на 33 %, 41 % и 66 %, C_max снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТC_max удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения. Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение. Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (V_d/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость. Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки - 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.

Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой (УДФ-ГТ) 1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник.

Выведение. Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) - 0,56 л/ч.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии (APT).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту препарата; одновременный прием с дофетилидом; детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.

С осторожностью:

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

С осторожностью: печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); при одновременном применении с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие препарата, либо лекарственными препаратами, действие которых может измениться под действием препарата.

Дозирование

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые.

- Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы. Рекомендованная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.

- Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ингибиторам интегразы (документированной или подозреваемой клинически). Рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учетом лекарственной устойчивости к ингибиторам интегразы. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приема препарата

Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4-х часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4-х часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить прием препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата для пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегразы (возраст - от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Побочные эффекты

Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.

Нарушения со стороны психики. Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение, необычные сновидения.

Нарушения со стороны ЖКТ. Очень часто: тошнота, диарея. Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота. Нечасто: боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Часто: утомляемость.

Взаимодействие

Одновременное применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ 1А1, УДФ-ГТ 1A3, УДФ-ГТ 1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.

Противопоказан одновременный прием с дофетилидом.

Не рекомендуется одновременное применение долутегравира и этравирина, если пациент не получает одновременно атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир или дарунавир / ритонавир.

Препарат не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после применения данных средств.

Долутегравир может повышать концентрации метформина. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентами во время терапии, и может потребоваться коррекция доз метформина.

Особые указания

Беременность и лактация

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Влияние на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции. На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.

Передозировка

Данные о передозировке ограничены. Дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национальных токсикологических центров, где это применимо. Отсутствует специфическое лечение передозировки препаратом. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Особые указания:

Реакции гиперчувствительности. При применении ингибиторов интегразы, в том числе долутегравира, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в том числе поражением печени. При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжелой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отек) необходимо немедленно отменить применение препарата и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и провести соответствующую терапию. Промедление в прекращении лечения долутегравиром либо другими лекарственными препаратами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к состояниям, опасным для жизни.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьезные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и, при необходимости, начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение. В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающее синдром восстановления иммунитета. Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром.

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих долутегравир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Таким образом, пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача, с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции. Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь при приеме доступной в настоящее время антиретровирусной терапии, в том числе долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.