Дарбэпоэтин альфа

ATC

B03XA02 Darbepoetin alfa

EphMRA

B3C производные эритропоэтина

ФТГ

Гемопоэза стимулятор

Входит в перечни

ЖНВЛП ОНЛС

Фармдействие

Антианемическое средство. Стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Содержит 5 N-связанных углеводных цепей, в то время как рекомбинантные человеческие эритропоэтины имеют 3 цепи, вследствие чего обладает более длительным T1/2 и большей активностью. Сохраняет узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Фармакокинетика

У больных с ХПН: при в/в введении объем распределения эквивалентен объему плазмы (50 мл/кг), клиренс - 1.9 мл/ч/кг, Т1/2 - 21 ч; при п/к введении биодоступность - 37%, Т1/2 - 73 ч. Более продолжительный Т1/2 при п/к введении (по сравнению с в/в) обусловлен кинетикой абсорбции. Почечный клиренс составляет 2% от общего клиренса и не оказывает влияния на Т1/2. Кумуляция препарата минимальна при любом способе введения. У онкологических больных, получающих химиотерапию, после введения однократной дозы 2.25 мкг/кг Cmax - 10.6 нг/ мл, TCmax - 91 ч. Фармакокинетика имеет линейный характер в диапазоне 0.5-8 мкг/кг при еженедельном введении и 3-9 мкг/кг при введении 1 раз в 2 нед. При достижении Css отмечается умеренное повышение (менее чем в 2 раза) концентрации препарата в плазме, признаков кумуляции не выявлено. Т1/2 - 74 ч. Основным путем выведения является печень.

Показания

Анемия у взрослых и детей (11 лет и старше), ассоциированная с ХПН.
Анемия у взрослых с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающими химиотерапию.

Противопоказания

Гиперчувствительность в т.ч. к рекомбинантному человеческому эритропоэтину, латексу (колпачок иглы содержит латекс); плохо контролируемая артериальная гипертензия, период лактации.
С осторожностью. Печеночная недостаточность, серповидно-клеточная анемия, эпилепсия, беременность.

Дозирование

П/к, в/в.
Анемия, ассоциированная с ХПН: для пациентов, находящихся на гемодиализе - в/в или п/к по 0.45 мкг/кг 1 раз в нед, для больных не получающих диализ - п/к по 0.75 мкг/кг 1 раз в 2 нед. При повышении Hb менее чем на 10 г/л за 4 нед дозу препарата повышают на 25% (не чаще 1 раза в 4 нед). При повышении Hb более чем на 25 г/л за 4 нед, дозу снижают на 25-50%. При Hb более 140 г/л лечение прерывают до его снижения ниже 130 г/л и возобновляют в дозе, на 25% меньше предыдущей. Поддерживающую дозу вводят 1 раз в 1-2 нед; изменение поддерживающей дозы проводят не чаще 1 раза в 2 нед. Для пациентов находящихся на диализе, при переводе с еженедельных инъекций на режим введения 1 раз в 2 нед, исходная доза в 2 раза выше дозы, вводившейся 1 раз в неделю.
Для пациентов, не получающих диализ, при переводе с режима 1 раз в 2 нед на режим 1 раз в месяц (п/к), используют дозу в 2 раза выше, вводившейся 1 раз в 2 нед.
Анемия у взрослых с немиелоидными злокачественными новообразованиями: п/к по 500 мкг (6.75 мкг/кг) 1 раз в 3 нед или по 2.25 мкг/кг 1 раз в неделю. При достижении целевого Hb дозу снижают на 25-50%. Hb не должен превышать 130 г/л. При возрастании Hb более чем на 20 г/л в течение 4 нед, дозу снижают на 25-50%. Если в течение 9 нед клинического эффекта не наблюдается, дальнейшая терапия нецелесообразна.

Побочные эффекты

Частота: часто (1-10%). Аллергические реакции: диспноэ, крапивница.
У пациентов с анемией, ассоциированной с ХПН: со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Со стороны ССС: часто - повышение АД, тромбоз сосудистого доступа. Местные реакции: часто - боль в месте инъекции. Прочие: судороги, парциальная красноклеточная аплазия. У пациентов с анемией на фоне немиелоидных злокачественных новообразований: со стороны ССС: часто - тромбоэмболические осложнения (в т.ч.тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии). Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия. Местные реакции: часто - боль в месте инъекции; геморрагии в месте инъекции.
Прочие: часто - периферические отеки.
Передозировка. Симптомы: полицитемия.
Лечение: временно прекращают введение дарбэпоэтина альфа, при необходимости - флеботомия.

Взаимодействие

Дарбэпоэтин альфа не следует смешивать с др. ЛС. При назначении с ЛС, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам (в т.ч. с циклоспорином, такролимусом), следует контролировать их концентрацию в сыворотке крови с изменением дозы в случае повышения Hb.

Особые указания

Лечение должно проводиться врачами, имеющими опыт применения эритропоэтинов.
Целью терапии является повышение Hb выше 110 г/л (не более чем на 20 г/л за 4 нед), но не выше 140 г/л.
Эффективность дарбэпоэтина альфа снижается при дефиците Fe, фолиевой кислоты, цианокобаламина, поэтому следует контролировать их концентрацию в крови и при необходимости назначать дополнительно препараты Fe, фолиевой кислоты, цианокобаламина.
Эритропоэтический ответ снижается при сопутствующих инфекционных заболеваниях, воспалении, травмах, скрытой кровопотере, гемолизе, алюминиевой интоксикации, гематологических заболеваниях, фиброзе костного мозга. Параметром оценки эффективности лечения является численность ретикулоцитов.
При выявлении ретикулоцитопении без видимых причин, необходимо провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует парциальной красноклеточной аплазии, рекомендуется выполнить исследование на наличие антител к эритропоэтину. Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга является следствием действия антиэритропоэтиновых антител появляющихся при применении рекомбинантных эритропоэтических белков (в т.ч. дарбэпоэтина альфа). Антитела реагируют перекрестно со всеми эритропоэтическими белками. В случае выявления парциальной красноклеточной аплазии, лечение дарбэпоэтином альфа прекращают без последующего перевода на др. рекомбинантный эритропоэтический белок.
Частое применение эритропоэтинов у здоровых лиц приводит к избыточному повышению гематокрита, что вызывает опасные для жизни осложнения со стороны ССС.
У больных с ХПН развитие таких побочных эффектов как повышение АД, тромбоз сосудистого доступа не связано с изменением Hb менее 120 г/л в отличие от повышения более 120 г/л или со скоростью повышения Hb менее 10 до более 30 г/л в течение 4 нед.
У онкологических больных побочные эффекты не связаны ни с содержанием Hb менее 130 в отличие от повышения более 130 г/л, ни со скоростью повышения Hb (более 20 г/л в течение 4 нед). Hb определяют 1 раз в 1-2 нед (до его стабилизации).
Для каждого пациента необходим индивидуальный подбор требуемого Hb (выше 110 г/л). После изменения дозы или режима введения, Hb следует контролировать 1 раз в 1-2 нед. При изменении пути введения используют те же дозы препарата и осуществляют контроль Hb 1 раз в 1-2 нед. Пациентов, получающих еженедельно по 1, 2, 3 инъекции рекомбинантного человеческого эритропоэтина можно перевести на дарбэпоэтин альфа 1 раз в 1-2 нед. Исходную еженедельную дозу дарбэпоэтина альфа (мкг/ нед) определяют, разделив общую еженедельную дозу рекомбинантного человеческого эритропоэтина на 200. Исходную дозу, вводимую 1 раз в 2 нед, определяют разделив суммарную кумулятивную дозу рекомбинантного человеческого эритропоэтина за 2 нед, на 200. Для отдельных больных может потребоваться титрование доз до получения оптимального терапевтического эффекта. При замещении рекомбинантного человеческого эритропоэтина на дарбэпоэтин альфа, Hb определяют 1 раз в 1-2 нед, способ введения остается неизменным. Больным с ХПН при концентрации ферритина в сыворотке не выше 100 мкг/л или насыщении трансферрина ниже 20% назначаются препараты Fe.
При плохо контролируемом АД (на фоне гипотензивных ЛС и диеты), можно снизить содержание Hb за счет уменьшения дозы дарбэпоэтина альфа или временного прекращения его введения. У больных с ХПН и клиническими симптомами ИБС или ХСН, целевой Hb определяют индивидуально; Hb не должен превышать 120 г/л. При гиперкалиемии, введение препарата следует прекратить до нормализации концентрации K+. В связи с тем, что эритропоэтины являются факторами роста, существует предположение о возможном стимулировании развития злокачественных новообразований любого типа.
У больных с солидными опухолями или с лимфопролиферативными злокачественными заболеваниями при возрастании Hb выше 130 г/л следует строго соблюдать дозу препарата с целью минимизации тромбоэмболических осложнений, а также контролировать число тромбоцитов и Hb. Способ введения не влияет на дозу препарата, необходимую для поддержания достигнутого Hb. Необходимо менять места введения препарата.