Цепэгинтерферон альфа-2b

ATC

L03AB14 Цепэгинтерферон альфа-2b L03AB Интерфероны

EphMRA

J5D1 противовирусные препараты для лечения гепатита, интерферон и рибавирин J5B1 противовирусные препараты для лечения гепатита

ФТГ

Цитокин

Входит в перечни

ЖНВЛП

Фармдействие

Цепэгинтерферон альфа-2b образуется при присоединении к молекуле интерферона альфа-2b полиэтиленгликоля (полимерная структура) с молекулярной массой 20 килоДальтон. Биологические свойства цепэгинтерферона альфа-2b обусловлены интерфероном альфа-2b. Интерферон альфа-2b производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты и вырабатывается штаммом бактерии Escherichia coli, в которую введен ген интерферона альфа-2b человека методами генной инженерии. Цепэгинтерферон альфа-2b обладает противовирусным, иммуномодулирующим, антипролиферативным действием. Цепэгинтерферон альфа-2b связывается со специфическими клеточными рецепторами, в результате чего запускается сложный механизм последовательных реакций внутри клеток, в том числе индукция определенных ферментов (2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, протеинкиназа R, белки Mx), что приводит к подавлению транскрипции вирусного генома и ингибированию продукции белков вира, этим обусловлен противовирусный эффект цепэгинтерферона альфа-2b. Иммуномодулирующее действие цепэгинтерферона альфа-2b, в первую очередь, проявляется усилением клеточно-опосредованных реакций системы иммунитета. Цепэгинтерферон альфа-2b увеличивает фагоцитарную активность макрофагов, цитотоксичность естественных киллеров и Т-лимфоцитов, защищает Т-клетки от апоптоза, способствует дифференцировке Т-хелперов. Также иммуномодулирующее действие цепэгинтерферона альфа-2b обусловлено воздействием на образование некоторых цитокинов (включая интерферон гамма, интерлейкины). Все данные эффекты цепэгинтерферона альфа-2b могут определять его терапевтическую активность. Цепэгинтерферон альфа-2b увеличивает содержание эффекторных белков, таких как 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза и плазменный неоптерин. При изучении фармакодинамики цепэгинтерферона альфа-2b при однократном введении добровольцам показано дозозависимое повышение плазменного уровня неоптерина, максимальный прирост которого достигался через двое суток. При введении цепэгинтерферона альфа-2b один раз в неделю в дозе 1,5 мкг/кг плазменное содержание неоптерина у пациентов с хроническим гепатитом C поддерживалось на постоянно высоком уровне. Цепэгинтерферон альфа-2b, также как и немодифицированный интерферон альфа-2b, в экспериментах in vitro обладал противовирусной активностью.
В доклинических исследованиях установлено, что пегилирование молекулы интерферона альфа-2b ведет к значительному замедлению всасывания препарата из места инъекции, повышению объема распределения и снижению клиренса препарата. Снижение клиренса ведет более чем к десятикратному увеличению продолжительности терминального периода полувыведения цепэгинтерферона альфа-2b (32 часа) при сравнении с немодифицированным интерфероном альфа-2b (2,2 часа). Выведение цепэгинтерферона альфа-2b происходило в течение более 153 часов (6,5 дней). При изучении фармакокинетических параметров цепэгинтерферона альфа-2b при однократном введении добровольцам препарата в терапевтической дозе 1,5 мкг/кг совместно с рибавирином максимальная концентрация цепэгинтерферона альфа-2b в плазме крови составляла в среднем 1168 — 1634 (до 1803) пкг/мл и достигалась примерно через 31 (от 18 до 48) часов после введения. Площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время от 0 до 168 часов цепэгинтерферона альфа-2b составляла в среднем 94373 — 194051 (до 226062) пкг/мл/ч. Клиренс цепэгинтерферона альфа-2b в среднем составлял 6,7 — 13,1 (от 5,2) мл/(час*кг). Период полувыведения цепэгинтерферона альфа-2b в среднем составлял 49,4 — 66,2 (от 48до 66,5) часов. Значение константы элиминации цепэгинтерферона альфа-2b в среднем составляло 0,0104 — 0,0144 ч^-1. При введении цепэгинтерферона альфа-2b подкожно один раз в неделю в рамках комбинированного лечения хронического гепатита C наблюдалось постепенное дозозависимое повышение концентрации препарата до восьмой недели, после чего дальнейшей кумуляции до 12 недель лечения цепэгинтерфероном альфа-2b не отмечалось.
При проведении исследований пэгинтерферона альфа-2a не было установлено связи между параметрами фармакокинетики препарата и клиренсом креатинина у больных с нарушением функционального состояния почек (при клиренсе от 20 до 100 мл/мин). При изучении пэгинтерферона альфа-2b было выявлено увеличение максимальной концентрации, площади под фармакокинетической кривой концентрация — время и периода полувыведения препарата пропорционально степени почечной недостаточности. Пациентов с нарушением функционального состояния почек средней и тяжелой степени необходимо тщательно контролировать и при развитии побочных реакций снижать дозу цепэгинтерферона альфа-2b.
Параметры фармакокинетики препаратов пэгинтерферона альфа у здоровых людей и пациентов с гепатитом C были одинаковы. У пациентов с компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры были такими же, как у больных без цирроза. У пациентов с выраженным нарушением функционального состояния печени не изучалась фармакокинетика препаратов пэгинтерферона альфа, поэтому у данной категории пациентов использование цепэгинтерферона альфа-2b не рекомендуется.
Фармакокинетические параметры препаратов пэгинтерферона альфа не зависят от возраста, поэтому изменения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Фармакокинетические параметры препаратов пэгинтерферона альфа у больных старше 70 лет не изучалась.

Показания

Первичный хронический активный гепатит C в составе комбинированного лечения с рибавирином у взрослых пациентов с положительной рибонуклеиновой кислотой вируса гепатита C, включая пациентов с клинически стабильной ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C при отсутствии признаков декомпенсации заболевания печени.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе повышенная чувствительность к препаратам интерферона, рибавирину, полиэтиленгликолю и любым другим компонентам препарата); декомпенсированный цирроз печени (кровотечение из варикозно расширенных вен или класс B и C по шкале Чайлд-Пью); аутоиммунный гепатит или прочие аутоиммунные заболевания в анамнезе; цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C (индекс Чайлд-Пью равен 6 и более); эпилепсия или/и нарушение функционального состояния центральной нервной системы; нарушения функционального состояния щитовидной железы, которые не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозного лечения; тяжелые заболевания системы кровообращения, нестабильные или неконтролируемые в течение минимум полугода, предшествующего терапии; тяжелые заболевания (включая почечную недостаточность, клиренс креатинина менее 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа); гемоглобинопатии (например, серповидно-клеточная анемия, талассемия); злокачественные новообразования; одновременное применение с телбивудином; тяжелые истощающие состояния; выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы менее 0,5 х 10^9/л, тромбоциты менее 25 х 10^9/л, гемоглобин менее 85 г/л); возраст до 18 лет; беременность; проведение лечения у мужчин, партнерши которых беременны; период грудного вскармливания; редкие наследственные заболевания, такие как глюкоза-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы, непереносимость лактозы (при наличии в составе лактозы).

Дозирование

Цепэгинтерферон альфа-2b вводится подкожно, в область бедра или передней брюшной стенки; рекомендуется чередовать места введения препарата.
Лечение должно быть начато врачом, которые имеет опыт терапии пациентов с гепатитом C, и далее проводиться при его контроле.
При комбинированном лечении с рибавирином цепэгинтерферона альфа-2b используется у пациентов с хроническим гепатитом C, включая клинически стабильную ко-инфекцию вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, в виде подкожного введения в дозе 1,5 мкг на кг массы тела один раз в неделю. При массе тела пациента 40 кг доза цепэгинтерферона альфа-2b составляет 60 мкг один раз в неделю, 41 — 46 кг — 70 мкг, 47 — 53 кг — 80 мкг, 54 — 60 кг — 90 мкг, 61 — 66 кг — 100 мкг, 67 — 73 кг — 110 мкг, 74 — 80 кг — 120 мкг, 81 — 86 кг — 130 мкг, 87 — 93 кг — 140 мкг, 94 — 100 кг — 150 мкг, 101 — 106 кг — 160 мкг, 107 — 113 кг — 170 мкг, 114 — 120 кг — 180 мкг, 121 — 126 кг — 190 мкг, 127 — 133 кг — 200 мкг.
Каждый флакон или шприц с цепэгинтерфероном альфа-2b предназначен только для однократного введения. Нельзя раствор цепэгинтерферона альфа-2b, который содержится в шприце или флаконе, или вводить его параллельно с каким-либо другим лекарственным средством. Цепэгинтерферон альфа-2b нельзя вводить внутривенно.
Введение цепэгинтерферона альфа-2b желательно проводить вечером перед сном. Перед введением цепэгинтерферона альфа-2b необходимо тщательно вымыть руки водой с мылом. Перед введением препарат необходимо выдержать при комнатной температуре в течение нескольких минут, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. При появлении конденсата на поверхности флакона или шприца необходимо подождать еще несколько минут, пока конденсат не испарится. Перед применением препарата необходимо осмотреть раствор во флаконе или шприце. При наличии изменении цвета раствора или взвешенных частиц, а также при повреждении флакона или шприца цепэгинтерферон альфа-2b применять не следует. При появлении пены, что возможно, когда флакон или шприц сильно покачивают или трясут, необходимо подождать, пока пена осядет. Цепэгинтерферон альфа-2b вводится в подкожно-жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому для введения препарата необходимо использовать места с рыхлой клетчаткой вдали от нервов, мест растяжения кожи, сосудов, суставов: живот (за исключением пупочной области и срединной линии) или бедро (передняя поверхность бедер, за исключением паха и колена). Не следует использовать для введения цепэгинтерферона альфа-2b болезненные точки, области с уплотнениями и узелками, покрасневшие, обесцвеченные участки кожи. Каждый раз следует выбирать новое место для инъекции, так можно снизить боль и неприятные ощущения на участке кожи в месте введения препарата. Внутри каждой области для введения препарата имеется много точек для инъекции. Следует постоянно менять точки инъекций внутри конкретной области. Количество раствора цепэгинтерферона альфа-2b, которое нужно ввести при выполнении инъекции, зависит от рассчитанной врачом дозы. Доза цепэгинтерферона альфа-2b выражается в микрограммах и рассчитывается при учете массы тела. Нельзя самостоятельно изменять дозировку цепэгинтерферона альфа-2b, если врач не сказал это сделать. Нельзя хранить остатки цепэгинтерферона альфа-2b, которые остались во флаконе или шприце, для повторного применения. Использованные флаконы или шприцы следует выбрасывать только в специально отведенное место, которое недоступно для детей.
При пропуске очередного введения цепэгинтерферона альфа-2b необходимо сделать инъекцию, как только вспомнили об этом. Не допускается введение двойной дозы цепэгинтерферона альфа-2b. Не прекращайте использование цепэгинтерферона альфа-2b без консультации с врачом.
Рибавирин необходимо принимать внутрь, во время еды, каждый день. Суточная доза рибавирина устанавливается в зависимости от массы тела: при массе тела 65 кг и менее суточная доза рибавирина составляет 800 мг (400 мг утром, 400 мг вечером), 65 — 85 кг — 1000 мг (400 мг утром, 600 мг вечером), 86 — 105 кг — 1200 мг (600 мг утром, 600 мг вечером), более 105 кг — 1400 мг (600 мг утром, 800 мг вечером).
Продолжительность терапии у пациентов с хроническим гепатитом C зависит от генотипа вируса.
При генотипе 1 вируса гепатита C наличие раннего вирусологического ответа (исчезновение рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита C или снижение вирусной нагрузки в 100 раз и более к 12 неделе терапии) может прогнозировать достижение устойчивого ответа. В случае отсутствия раннего вирусологического ответа маловероятно достижение ремиссии. В клинических исследованиях использования пэгинтерферона альфа при хроническом гепатите C устойчивый ответ достигался лишь у 2 % пациентов, у которых был отрицательный ранний ответ. При достижении раннего вирусологического ответа лечение рекомендуется продолжать еще на протяжении 9 месяцев (общая длительность терапии составляет 48 недель). Следует рассмотреть вопрос об отмене лечения, если через 12 недель терапии не достигается раннего вирусологического ответа или через 24 недели лечения рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C поддается обнаружению.
При генотипе 4 вируса гепатита C, в целом, пациенты трудно поддаются терапии. Отсутствие специальных исследований обусловливает возможность использования той же тактики лечения, что и при генотипе 1 вируса гепатита C.
При генотипе 2 и 3 вируса гепатита C, если к 12 неделе терапии будет достигнут ранний вирусологический ответ (исчезновение рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита C или уменьшение вирусной нагрузки в 100 раз и более), рекомендуется проводить терапию еще в течение 12 недель (общая длительность терапии составляет 24 недели). Более продолжительное лечение не имеет преимуществ.
У пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C независимо от генотипа вируса гепатита C рекомендуемая длительность терапии составляет 48 недель.
При развитии побочных реакций или отклонении лабораторных показателей средней степени тяжести следует снизить дозу цепэгинтерферона альфа-2b или рибавирина, или временно отменить терапию. После нормализации лабораторных показателей или состояния пациента можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препаратов, вплоть до первоначальной дозы. Если после коррекции дозы не улучшится переносимость лечения, то терапию рекомендуется отменить.
При уменьшении в периферической крови количества нейтрофилов менее 0,75 х 10^9/л, лейкоцитов менее 1,5 х 10^9/л, тромбоцитов менее 50 х 10^9/л рекомендуется уменьшить дозу цепэгинтерферона альфа-2b на величину, которая равна 1/3 от терапевтической дозы. Если количество тромбоцитов и нейтрофилов не возрастает, то дозу цепэгинтерферона альфа-2b рекомендуется снизить еще на 1/3 от терапевтической дозы. Увеличивать дозу цепэгинтерферона альфа-2b рекомендуется, если количество лейкоцитов будет превышать 2,0 х 10^9/л, нейтрофилов — 1 х 10^9/л, тромбоцитов — 90 х 10^9/л в течение как минимум четырех недель.
При уменьшении гемоглобина до уровня менее 100 г/л дозу рибавирина следует снизить до 600 мг в сутки. Применение рибавирина в прежней дозе можно возобновить, если содержание гемоглобина будет превышать 100 г/л в течение как минимум четырех недель. При уменьшении концентрации гемоглобина до уровня менее 85 г/л цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирин следует отметить. У больных с компенсированной патологией системы кровообращения при уменьшении гемоглобина на 20 г/л и более в течение любых четырех недель терапии рекомендуется уменьшить дозу цепэгинтерферона альфа-2b до половины терапевтической и рибавирина до 600 мг в сутки, и постоянно применять сниженную дозу. Если содержание гемоглобина у пациентов с компенсированной патологией системы кровообращения составляет меньше 120 г/л через четыре недели после снижения дозы, то применение цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина прекращают. После отмены применения рибавирина при нормализации концентрации гемоглобина возможно возобновление терапии в сниженной дозировке — 600 мг в сутки, без дальнейшего увеличения дозы.
При компенсированном циррозе печени не требуется коррекции дозы цепэгинтерферона альфа-2b. При декомпенсации функции печени использование цепэгинтерферона альфа-2b не рекомендуется. При увеличении концентрация свободного билирубина до 85,5 мкмоль/л дозу рибавирина следует снизить до 600 мг в сутки. При прогрессирующем увеличении активности аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы более чем в два раза от начального значения или более чем в 10 раз от верхней границы нормы применение цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина прекращают. Если возрастает уровень связанного билирубина более чем в 2,5 раза от верхней границы нормы или свободного билирубина выше 68,4 мкмоль/л на протяжении не менее четырех недель с признаками декомпенсации функции печени, то применение цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина прекращают.
При назначении цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина при легкой почечной недостаточности (при клиренсе креатинина более 50 мл/мин) следует соблюдать осторожность в отношении развития анемии. При клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин комбинированное лечение цепэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не должно назначаться. Если во время лечения уровень креатинина возрастает выше 0,177 ммоль/л, то цепэгинтерферон альфа-2b и рибавирин следует отметить.
При депрессии легкой степени не требуется коррекции дозы цепэгинтерферона альфа-2b. При развитии депрессии средней тяжести дозу цепэгинтерферона альфа-2b следует снизить на 1/3 от терапевтической дозы, если требуется, то снизить еще на 1/3 от терапевтической дозы. Если состояние пациента не меняется, то терапию рекомендуется продолжать в сниженной дозировке. Если наступает улучшение, которое отмечается в течение как минимум четырех недель, то можно увеличивать дозу цепэгинтерферона альфа-2b. При развитии тяжелой депрессии, суицидальных мыслей следует отменить цепэгинтерферон альфа-2b и рибавирин и проводить специфическую терапию под контролем врача-психиатра.
У пациентов пожилого возраста коррекции дозы цепэгинтерферона альфа-2b в зависимости от возраста не требуется.
У пациентов до 18 лет безопасность и эффективность применения цепэгинтерферона альфа-2b в монотерапии или совместно с рибавирином не изучалась.
Эффективность и безопасность применения препаратов пэгинтерферона альфа в монотерапии или совместно с рибавирином у пациентов после трансплантации печени и других органов не установлена. Предварительные данные указывают на то, что лечение интерфероном альфа может увеличить риск отторжения трансплантата почки. Также сообщалось об отторжении трансплантата печени.
При проведении комбинированного лечения цепэгинтерфероном альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг в неделю и рибавирином побочные реакции в основном были легкими или умеренно выраженными и не требовали отмены терапии.
Цепэгинтерферон альфа-2b необходимо с осторожностью использовать при таких заболеваниях, как сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза и хронические обструктивные заболевания легких. Также необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением свертывающей системы крови (например, при тромбоэмболии легочной артерии, тромбофлебите) или выраженной миелосупрессией.
Пациенты с инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, аритмиями (в том числе в анамнезе) должны постоянно контролироваться. У пациентов с патологией сердца перед началом и во время терапии цепэгинтерфероном альфа-2b рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые) обычно поддаются стандартному лечению, но могут потребовать отмены цепэгинтерферона альфа-2b. Анемия, которая вызвана применением рибавирина, может усугубить течение заболеваний системы кровообращения. При ухудшении течения заболеваний системы кровообращения лечение необходимо прервать или отменить.
Серьезные нарушения со стороны центральной нервной системы, в особенности депрессия, суицидальные мысли, суицидальные попытки, отмечались у некоторых больных на фоне применения лекарственных препаратов интерферона альфа, а также после отмены лечения терапии (в основном в течение полугода). Другие нарушения со стороны центральной нервной системы, в том числе биполярные расстройства, агрессивное поведение (в некоторых случаях направленное на других людей, например, мысли об убийстве), мании, изменение психического статуса, спутанность сознания, отмечались у больных, которые принимали интерферон альфа. Во время применения цепэгинтерферона альфа-2b необходимо тщательно контролировать пациентов для выявления любых симптомов или признаков психических расстройств. При развитии таких симптомов следует оценить возможную их опасность и рассмотреть необходимость лекарственного лечения данных состояний. При ухудшении или сохранении психических нарушений или появлении суицидальных мыслей следует прекратить лечение цепэгинтерфероном альфа-2b и продолжить наблюдение за больным, а при необходимости обеспечить консультацию врача-психиатра.
У некоторых пациентов, обычно у пациентов пожилого возраста, которые получали интерферон альфа в высоких дозах для лечения онкологического заболевания, отмечались кома, нарушение сознания, случаи развития энцефалопатии. Хотя данные нарушения обычно были обратимы, у некоторых больных для их полного обратного развития требовалось до трех недель. При использовании интерферона альфа в высоких дозах очень редко у пациентов развивались эпилептические судороги.
При необходимости применения цепэгинтерферона альфа-2b у пациентов с тяжелыми психическими нарушениями (в том числе у пациентов, которые имеют в анамнезе указания на такие нарушения) терапия может быть начата только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующего лечения психического расстройства.
У пациентов, которые инфицированы вирусом гепатита C и употребляют наркотические вещества (марихуана, алкоголь и прочие), возрастает риск развития расстройств психики (или ухудшения текущих) при применении интерферона альфа. Если у таких пациентов лечение с использованием интерферона альфа необходимо, то перед его началом необходимо тщательно оценить наличие сопутствующих психических заболеваний и риск употребления наркотических веществ, а также провести адекватное лечение. В случае необходимости показано наблюдение врача-нарколога или врача-психиатра или для проведения обследования, лечения и ведения таких больных. Во время и после завершения лечения цепэгинтерферона альфа-2b необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами. Для профилактики рецидива или усугубления психических расстройств, а также возобновления употребления наркотиков рекомендуется принять своевременные меры.
При развитии печеночной недостаточности терапию цепэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином отменяют.
Во время применения цепэгинтерферона альфа-2b возможно развитие лихорадки, которая может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, часто регистрируемого при терапии интерферонами, однако следует исключить другие возможные причины стойкой лихорадки.
В редких случаях при применении препаратов пэгинтерферона альфа лечение осложнялось реакциями повышенной чувствительности немедленного типа. При развитии крапивницы, анафилактических реакций, бронхоспазма, ангионевротического отека цепэгинтерферона альфа-2b необходимо отменить и незамедлительно назначить соответствующее лечение. Преходящая сыпь не требует отмены лечения.
У всех пациентов до начала применения цепэгинтерферона альфа-2b рекомендуется оценивать функциональное состояние почек . При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин комбинированное лечение цепэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином не должно назначаться. При увеличении уровня креатинина более 0,177 ммоль/л в процессе проведения лечения введение цепэгинтерферона альфа-2b и прием рибавирина следует отменить. У больных со сниженной функцией почек, а также у пациентов в возрасте старше 50 лет при использовании цепэгинтерферона альфа-2b совместно с рибавирином необходимо тщательно отслеживать их состояние в отношении возможного развития анемии.
Во время применения цепэгинтерферона альфа-2b рекомендуется обеспечивать адекватную гидратацию пациентов, так как у некоторых больных при применении пэгинтерферона альфа-2b наблюдалась артериальная гипотензия, которая была связана со снижением объема жидкости в организме.
В редких случаях у пациентов, которые получали интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясного происхождения, пневмониты или пневмонии, в том числе с летальным исходом. При появлении во время применения цепэгинтерферона альфа-2b кашля, лихорадки, одышки и прочих нарушений со стороны дыхательной системы всем пациентам необходимо проводить рентгенографию органов грудной полости. При наличии инфильтратов на рентгенограмме органов грудной полости или признаков нарушения функционального состояния легких необходимо более тщательно контролировать пациентов и, в случае необходимости, отметить цепэгинтерферон альфа-2b. Немедленная отмена лекарственных препаратов интерферона и назначение глюкокортикостероидов приводят к исчезновению нежелательных реакций со стороны легких.
Применение цепэгинтерферона альфа-2b у пациентов с псориазом или саркоидозом рекомендовано только тогда, когда ожидаемая польза лечения оправдывает возможный риск, так как имеются сообщения об обострении течения саркоидоза или псориаза у пациентов, которые применяли интерферон альфа. При обострении саркоидоза или псориаза у пациентов, которые используют цепэгинтерферон альфа-2b, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
При применении интерферона альфа в некоторых случаях отмечалось появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунной патологии чаще развиваются при терапии пациентов, которые предрасположены к развитию аутоиммунных заболеваний. При развитии симптомов, которые схожи с проявлениями аутоиммунных нарушений, необходимо провести тщательное обследование больного и оценить возможность продолжения лечения интерфероном. У пациентов с хроническим гепатитом C, которые применяли интерфероны, сообщалось о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харады. Этот синдром является гранулематозным воспалительным заболеванием, которые оказывает влияние на орган зрения, мягкие мозговые оболочки, орган слуха, кожу. При подозрении на синдром Фогта-Коянаги-Харады необходимо прекратить антивирусное лечение и рассмотреть необходимость использования глюкокортикостероидов.
Во время применения цепэгинтерферона альфа-2b возможно воздействие препарата на состояние щитовидной железы. Механизм воздействия интерферона альфа на функциональное состояние щитовидной железы неизвестен. У пациентов с хроническим гепатитом C, которые получали интерферон альфа-2b, в 2,8 % случаев развивался гипертиреоз или гипотиреоз. Данные нарушения контролировали при помощи стандартного лечения. До начала применения цепэгинтерферона альфа-2b у пациентов необходимо определить плазменные концентрации тиреотропного гормона и при выявлении нарушений функционального состояния щитовидной железы назначить стандартное лечение. Концентрацию тиреотропного гормона необходимо определять также при развитии симптомов нарушения функционального состояния щитовидной железы на фоне применения интерферона альфа. Лечение цепэгинтерфероном альфа-2b не следует проводить, если не удается поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне.
В редких случаях после лечения интерфероном альфа сообщалось о развитии нарушений со стороны органа зрения (в том числе экссудаты в сетчатке, кровоизлияние в сетчатку, обструкция артерий или вен сетчатки). До начала применения цепэгинтерферона альфа-2b всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование. Каждому пациенту, который применяет цепэгинтерферон альфа-2b, необходимо провести офтальмологическое обследование при появлении жалоб на ограничение полей зрения или снижение остроты зрения. Пациентам с заболеваниями, при которых могут развиваться изменения сетчатки, например, сахарный диабет, артериальная гипертензия, рекомендуется во время лечения цепэгинтерфероном альфа-2b регулярно проходить офтальмологический осмотр. При развитии или усугублении расстройств зрения необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения цепэгинтерферона альфа-2b.
У пациентов, которые получали комбинированное лечение пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны околозубных тканей и зубов. Сухость во рту при продолжительном лечении может способствовать повреждению слизистой оболочки ротовой полости и зубов. Пациентам рекомендовано регулярно проходить осмотр у стоматолога и соблюдать гигиену полости рта.
До начала применения цепэгинтерферона альфа-2b следует провести стандартные биохимические и клинические анализы крови. Также их необходимо проводить во время лечения и каждые 14 дней (клинический анализ крови) и каждые 28 дней (биохимический анализ крови). Цепэгинтерферона альфа-2b можно использовать при следующих лабораторных показателях: гемоглобин 130 и более г/л (для мужчин) и 120 и более г/л (для женщин), количество тромбоцитов более 90 х 10^9/л, абсолютное число нейтрофилов более 1,5 х 10^9/л, концентрации тироксина и тиреотропного гормона в пределах нормы или функция щитовидной железы медикаментозно контролируется.
Снижение гематологических показателей обычно отмечалось в первые четыре недели терапии. Гематологические показатели улучшались после коррекции дозы в течение 4 — 8 недель. Тромбоцитопения менее 75 x 10^9/л отмечалась приблизительно у 6 % пациентов. Во многих случаях изменения показателей крови удавалось устранить путем снижения дозы или при помощи лекарственных препаратов колониестимулирующего гранулоцитарного фактора, поэтому выявленные отклонения не приводили к досрочному прекращению терапии. Снижение дозы рибавирина по поводу анемии требовалась приблизительно у 7 % пациентов.
При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу цепэгинтерферона альфа-2b, необходимо назначить пациенту диету или медикаментозное лечение с учетом уровня триглицеридов в плазме крови натощак. Гипертриглицеридемия быстро исчезает после отмены цепэгинтерферона альфа-2b.
При терапии пэгинтерфероном альфа-2a совместно с рибавирином отмечались случаи развития панкреатита, в том числе с летальным исходом. При развитии симптомов панкреатита лечение цепэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином необходимо отменить.
Лечение интерфероном альфа может сопровождаться развитием геморрагического, язвенного или/и ишемического колита в течение 12 недель с момента начала применения препарата. Лихорадка, наличие крови в кале, абдоминальные боли являются типичными симптомами проявления колита. В случае появления соответствующих жалоб цепэгинтерферон альфа-2b должен быть немедленно отменен. Восстановление, как правило, наступает через 1 — 3 недели после отмены цепэгинтерферона альфа-2b.
При применении препаратов интерферона альфа описаны серьезные инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые), в том числе с летальным исходом. Некоторые из этих осложнений сопровождались развитием нейтропении. При развитии тяжелых инфекционных осложнений необходимо отменить лечение цепэгинтерфероном альфа-2b и назначить соответствующую терапию.
У пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C до начала терапии необходимо внимательно изучить возможные побочными реакции антиретровирусных лекарственных средств, которые пациент будет использовать совместно с лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C. У пациентов, которые совместно получали ставудин и интерферон с или без применения рибавирина, частота развития панкреатита или/и лактатацидоза составила 3 %. Пациенты с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, получающие высокоактивное антиретровирусное лечение, могут находиться в группе риска в отношении развития лактатацидоза. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при добавлении цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина к высокоактивному антиретровирусному лечению.
Совместное использование рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска развития анемии. Необходимо тщательно контролировать пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C на предмет выявления симптомов и признаков печеночной декомпенсации (в том числе асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен, энцефалопатия, нарушение синтетической функции печени; показатель 7 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью). Показатель по шкале Чайлд-Пью не всегда точно отражает наличие печеночной декомпенсации и может меняться под действием таких факторов, как гипоальбуминемия вследствие медикаментозного лечения, повышенная концентрация свободного (непрямого) билирубина в крови. При развитии печеночной декомпенсации лечение цепэгинтерферона альфа-2b необходимо немедленно отменить.
У пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином, чаще, чем у пациентов с моноинфекцией, регистрировалась лимфопения (в 61,43 %).
Необходимо проявлять осторожность при назначении цепэгинтерферона альфа-2b пациентам с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Недостаточно данных о безопасности и эффективности использования лекарственных препаратов пегилированных интерферонов альфа у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.
При развитии на фоне применения цепэгинтерферона альфа-2b головокружения, слабости, спутанности сознания, сонливости и прочих побочных реакций, которые могут оказать влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (включая управление транспортными средствами, машинами, механизмами), следует отказаться от выполнения указанной деятельности.

Побочные эффекты

Нервная система, психика и органы чувств: головная боль, головокружение, парестезии, мышечная слабость, спутанность речи, нарушение координации движений, раздражительность, депрессия, эмоциональная лабильность, расстройства памяти, расстройства внимания, нарушения сна, тревожность, беспокойство, шум в ушах, блефарит, конъюнктивит, боль в ухе (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), заторможенность (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), апатия (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), галлюцинации (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), гипомания (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: боли в области сердца, артериальная гипотензия, тахикардия, артериальная гипертензия, аритмия, лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов, моноцитоз, лимфопения, эозинофилез, лимфаденопатия, моноцитопения, пойкилоцитоз, нейтрофилез (в 2,86 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), лейкоцитоз (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), тромбоцитоз (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), снижение количества CD4+ лимфоцитов (в 11,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Пищеварительная система: диарея, тошнота, снижение аппетита, сухость во рту, боли в животе, рвота, изменение вкуса, изжога, стоматит, ангулярный стоматит, гингивит, эрозивный гастрит, панкреатит, холецистит, хейлит, глоссит, зубная боль (в 2,86 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Дыхательная система: сухой кашель, ринит, першение в горле, заложенность носа, боль в горле, носовое кровотечение, пневмония, тонзиллит, бронхообструктивный синдром, одышка.
Опорно-двигательная система: мышечные боли, боли в суставах, боли в костях, периостит, боль в спине (в 5,71 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Эндокринная система: гипотиреоз, тиреотоксикоз, тиреоидит.
Мочеполовая система: нарушение показателей мочи, дисменорея, меноррагия (в 2 % при использовании цепэгинтерферона альфа-2b в дозе 2,0 мкг/кг в неделю в сочетании с рибавирином).
Иммунная система: поллиноз.
Кожа, подкожные ткани и слизистые оболочки: алопеция, сухость кожи, кожный зуд, шелушение кожи, сыпь, повышенная потливость, фурункулез, эритема, розацеа, блефарит, конъюнктивит, гингивит, стоматит, ангулярный стоматит, желтушность кожи (в 1,43 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекция, которая вызвана вирусом простого герпеса, острые респираторные вирусные инфекции.
Реакции в месте введения: воспаление в месте введения, зуд в месте введения, боль в месте введения, инфильтрат в месте введения, точечное кровоизлияние в месте введения (в 2 % при использовании цепэгинтерферона альфа-2b в дозе 2,0 мкг/кг в неделю в сочетании с рибавирином), фурункул в месте введения (в 2 % при использовании цепэгинтерферона альфа-2b в дозе 2,0 мкг/кг в неделю совместно с рибавирином), цианоз в месте введения (в 2 % при использовании цепэгинтерферона альфа-2b в дозе 2,0 мкг/кг в неделю в сочетании с рибавирином).
Общие симптомы: снижение массы тела, повышенная утомляемость, обморок, лихорадка, жажда, гриппоподобный синдром, астения.
Лабораторные данные: гипертриглицеридемия, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия, повышение концентрации тиреотропного гормона, гипохолестеринемия, снижение концентрации тиреотропного гормона, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (в 30 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), повышение активности щелочной фосфатазы (в 10 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), гиперальбуминемия (в 22,86 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином), повышение (в 15,71 %) или снижение (в 2,86 %) концентрации креатинина (у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали цепэгинтерферон альфа-2b в комбинации с рибавирином).

Побочные реакции, которые отмечались при использовании препаратов пэгинтерферона альфа-2b у взрослых пациентов совместно с рибавирином или без него, также могут развиваться и при применении цепэгинтерферона альфа-2b.
Нервная система, психика и органы чувств: головная боль, головокружение, амнезия, синкопе, расстройства памяти, мигрень, спутанность сознания, атаксия, невралгия, гипестезия, гиперестезия, парестезия, гипертонус мышц, нарушение внимания, тремор, сонливость, дисгевзия, нейропатия, цереброваскулярное кровотечение, энцефалопатия, цереброваскулярная ишемия, паралич лицевого нерва, судороги, периферическая нейропатия, мононейропатия, депрессия, эмоциональная лабильность, тревожность, необычные сновидения, нарушение концентрации, бессонница, агрессия, гнев, возбуждение, изменение настроения, нервозность, изменение поведения, нарушения сна, апатия, снижение либидо, плаксивость, мысли о суициде, попытка суицида, суицид, психоз, панические атаки, галлюцинации, биполярные расстройства, мысли об убийстве, мания, потеря слуха, нарушение слуха, шум в ушах, вертиго, боль в ухе, нарушение зрения, светобоязнь, нечеткость зрения, конъюнктивит, нарушения слезоотделения, экссудат в сетчатке, потеря остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, ограничение полей зрения, ретинопатия, закупорка вен сетчатки, закупорка артерий сетчатки, неврит зрительного нерва, отек желтого пятна, отек диска зрительного нерва, серозная отслойка сетчатки, боль в глазах, сухость глаз, раздражение глаз.
Сердечно-сосудистая система, кровь (гемостаз, кроветворение) и лимфатическая система: ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия, тахикардия, инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, приливы, застойная сердечная недостаточность, аритмия, кардиомиопатия, перикардит, ишемия сердца, перикардиальный выпот, васкулит, анемия, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, снижение количества CD4+ лимфоцитов (в 8 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Пищеварительная система: рвота, боль в животе, тошнота, диарея, сухость во рту, диспепсия, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссодиния, язвенный стоматит, кровоточивость десен, метеоризм, запор, геморрой, вздутие живота, хейлит, гингивит, нарушения со стороны зубов, глоссит, гипербилирубинемия, гепатомегалия, панкреатит, боль в полости рта, ишемический колит, язвенный колит, гепатит с цитолизом (в 6 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Дыхательная система: одышка, кашель, кровотечение из полости носа, дисфония, нарушения со стороны дыхательной системы, нарушения со стороны дыхания, непроходимость дыхательных путей, отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, ринорея, боль в глотке, боль в гортани, увеличение секреции слизистой верхних дыхательных путей, интерстициальная легочная болезнь, заложенность носа.
Опорно-двигательная система: миалгия, мышечно-скелетные боли, артралгия, артрит, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, рабдомиолиз, ревматоидный артрит, миозит, боль в конечностях (в 6 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), боль в спине (в 5 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Эндокринная система: гипотиреоз, гипертиреоз.
Мочеполовая система: учащенное мочеиспускание, нарушение показателей мочи, полиурия, почечная недостаточность, аменорея, меноррагия, боль в молочной железе, нарушение менструального цикла, нарушение со стороны влагалища, нарушение со стороны яичников, простатит, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, снижение либидо.
Иммунная система: саркоидоз, обострение саркоидоза, реакции гиперчувствительности немедленного типа, анафилаксия, ангионевротический отек, анафилактические реакции, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, анафилактический шок, системная красная волчанка, реакции гиперчувствительности к лекарственному препарату.
Кожа, подкожные ткани и слизистые оболочки: алопеция, зуд, сыпь, псориаз, макуло-папулезная сыпь, реакции фоточувствительности, дерматит, экзема, эритематозная сыпь, акне, гипергидроз, фурункул, крапивница, эритема, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей, кожная форма саркоидоза, кожный саркоидоз, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная экссудативная эритема, ночная потливость, сухость кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: вирусные инфекции, фарингит, бактериальные инфекции, сепсис, грибковые инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, бронхит, синусит, инфекция, которая вызвана вирусом простого герпеса, средний отит, ринит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции в месте введения, кандидоз полости рта (в 14 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Реакции в месте введения: инфекции в месте введения, боль в месте введения, некроз в месте введения, воспаление в месте введения, реакция в месте введения.
Общие симптомы: озноб, чувствительность, повышение температуры тела, боль, гриппоподобный синдром, боль в груди, недомогание, дискомфорт в груди, отек лица, периферический отек, жажда, усталость, астения, чувство дискомфорта.
Обмен веществ и питание: анорексия, гипокальциемия, дегидратация, гиперурикемия, повышение аппетита, гипертриглицеридемия, сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, приобретенная липодистрофия (в 13 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), снижение аппетита (в 6 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).
Лабораторные и инструментальные данные: снижение массы тела, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (в 9 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), повышение активности амилазы в крови (в 6 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), повышение концентрации молочной кислоты в крови (в 5 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином), повышение активности липазы (в 6 % у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C, которые получали препараты пэгинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином).

Взаимодействие

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирином.
Применение пэгинтерферона альфа-2a в дозе 180 мкг в неделю на протяжении 4 недель у здоровых мужчин добровольцев не влияло на фармакокинетику мефенитоина (метаболизируется при участии изофермента CYP2С19), толбутамида (метаболизируется при участии изофермента CYP2С9), дапсона (метаболизируется при участии изофермента CYP3А4), дебризохина (метаболизируется при участии изофермента CYP2D6. Применение пэгинтерферона альфа-2b в дозе 1,5 мг/кг в неделю на протяжении 4 недель не влияло на активность изоферментов CYP3А4, CYP1A2, N-ацетилтрансферазы, но отмечено повышение активности изоферментов CYP2D6, CYP2С8, CYPС9. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместном применении цепэгинтерферона альфа-2b и лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2D6, CYP2C8, CYPС9. Учитывая свойство пэгинтерферона альфа угнетать активность изофермента CYP1A2 цитохрома Р450 и увеличивать площадь под фармакокинетической кривой концентрация — время теофиллина (приблизительно на 25 %), при совместном применении цепэгинтерферона альфа-2b и теофиллина необходим контроль уровня теофиллина в плазме крови и проведение соответствующей коррекции его дозы.
Применение пэгинтерфероном альфа-2a в дозе 180 мкг в неделю связано с повышением средних концентраций метаболитов метадона на 10 — 15 %. Хотя клиническое значение данного взаимодействия неизвестно, необходим тщательный контроль симптомов интоксикации метадоном во время применения цепэгинтерферона альфа-2b.
У пациентов с вирусом иммунодефицита человека, которые получают высокоактивное антиретровирусное лечение, увеличен риск развития лактатацидоза. Поэтому при добавлении комбинации цепэгинтерферона альфа-2b и рибавирина к высокоактивному антиретровирусному лечению необходимо соблюдать осторожность. Не выявлено взаимодействий между нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, ламивудин, ставудин) и рибавирином. Ухудшение течения анемии, которая обусловлена применением рибавирина, наблюдалось на фоне лечения вируса иммунодефицита человека с использованием зидовудина. Совместное использование зидовудина и рибавирина не рекомендуется, так как такой комбинации возрастает риск развития анемии. Не рекомендуется совместное использование рибавирина и диданозина. Рибавирин повышает экспозицию диданозина и дидеоксиаденозин 5-трифосфата (активный метаболит диданозина), что может привести к развитию фатальной печеночной недостаточности, панкреатита, периферической нейропатии, симптоматического лактатацидоза.
В клиническом исследовании, в котором изучалось использование телбивудина (600 мг ежедневно) совместно с пэгинтерфероном альфа-2a (180 мкг один раз в неделю подкожно), показан повышенный риск развития периферической нейропатии при применении указанной комбинации. Неизвестен механизм данного явления. Также не были подтверждены эффективность и безопасность совместного применения телбивудина и интерферонами альфа для терапии хронического гепатита B. Противопоказано совместное использование цепэгинтерферона альфа-2b и телбивудина.

Особые указания

Ограничения к применению

Тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких); сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидотической комы; тяжелые психические заболевания, в частности, депрессии, суицидальные мысли или попытки (включая в анамнезе); нарушения, которые связаны со свертывающей системой крови (например, при перенесенной эмболии легочной артерии, тромбофлебите); при совместном применении с миелотоксичными лекарственными средствами; угнетение костномозгового кроветворения (нейтрофилы менее 1,5 х 10^9/л, тромбоциты менее 90 х 10^9/л, гемоглобин менее 100 г/л); у пациентов с ко-инфекцией вируса иммунодефицита человека и хронического гепатита C при количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или менее 100 клеток/мкл при уровне рибонуклеиновой кислоты вируса иммунодефицита человека более 5000 копий/мл.

Применение при беременности и кормлении грудью

Лекарственные препараты пэгинтерферона альфа не следует назначать во время беременности. Тератогенное действие лекарственных препаратов пэгинтерферона альфа не изучалось. Использование высоких доз интерферона альфа-2a приводило к достоверному повышению количества спонтанных абортов у животных. У потомства, которое было рождено в срок, тератогенных эффектов не выявлено. Но при применении лекарственных препаратов интерферона альфа женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Комбинация лекарственных препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказана для назначения при беременности. В исследованиях на животных рибавирин вызывал смерть плода и оказывал выраженные тератогенные эффекты. Рибавирин противопоказан женщинам во время беременности и мужчинам, чьи партнерши беременны. Применение рибавирина нельзя назначать до получения отрицательного теста на беременность, который должен быть проведен непосредственно перед началом лечения. Женщины, которые способны к деторождению, и мужчины, чьи партнерши способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенном действии рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (как минимум два способа) во время терапии и в течение семи месяцев после окончания лечения. Неизвестно, выделяется ли пэгинтерферон альфа с грудным молоком у женщин, поэтому, чтобы избежать нежелательного воздействия препарата на ребенка, необходимо отменить или грудное вскармливание, или применение препарата, с учетом потенциальных преимуществ лечения для матери.

Передозировка

При передозировке лекарственных препаратов пэгинтерферона альфа-2b не отмечалось серьезных нежелательных явлений. При передозировке цепэгинтерфероном альфа-2b возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. При случайном приеме дозы цепэгинтерферона альфа-2b, которая превышала рекомендуемую дозу не более чем в два раза, не наблюдалось серьезных симптомов передозировки. Нежелательные явления не требуют отмены препарата и проходят самостоятельно. Сообщались случаи использования пэгинтерферона альфа-2b в дозах, которые превышали рекомендованную дозу в 10,5 раз. Максимальная доза в сутки составила 1200 мкг. Наблюдаемые при передозировке побочные реакции согласуются с имеющимися данными о профиле безопасности пегилированных интерферонов альфа. Есть сообщения передозировке пэгинтерферона альфа-2a при введении препарата без соблюдения недельного интервала в течение двух дней подряд и при ежедневном введении в течение одной недели (суммарная доза составила 1260 мкг в неделю). Каких-либо серьезных, необычных, влияющих на терапию нежелательных реакций отмечено не было.
При передозировке цепэгинтерфероном альфа-2b в случае необходимости проводится симптоматическое лечение. Перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Специфический антидот отсутствует.