Бозентан

ATC
C02KX01Bosentan
EphMRA
C2A3гипотензивные препараты другие
ФТГ
Вазодилатирующее средство
Входит в перечни
ЖНВЛП

Фармдействие

Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Эндотелин 1 (ЕТ1) - мощный вазоконстриктор, при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов, индуцирует фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, проявляет провоспалительную активность. Концентрация ЕТ1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической СН, ишемии миокарда, системной артериальной гипертензии и атеросклерозе. Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ1 и не связывается с др. рецепторами, снижает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Фармакокинетика

При приеме внутрь в дозе до 500 мг повышение Cmax и AUC происходит пропорционально дозе, при введении более высокой дозы - непропорционально и медленнее. Биодоступность при приеме внутрь - 50%, прием пищи не влияет на биодоступность. ТCmax 3-5 ч. Объем распределения после однократного в/в введения дозы 250 мг - 18 л. Связь с белками - 98%. Метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома Р450, CYP2C9 и CYP3A4, с образованием 3 метаболитов (один - обладает фармакологической активностью). T1/2 - 5.4 ч. Клиренс - 8.2 л/ч. Выводится в основном с желчью, менее 3% - с мочой. Средние показатели AUC у детей ниже, чем у взрослых, страдающих легочной артериальной гипертензией. При КК 15-30 мл/мин концентрация бозентана в плазме крови снижается на 10%, при этом концентрации метаболитов увеличиваются в 2 раза.

Показания

Легочная артериальная гипертензия, в т.ч. первичная и вторичная на фоне склеродермии.

Противопоказания

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, исходное повышение активности АСТ и/или АЛТ более чем в 3 раза, одновременный прием циклосерина А, женщины репродуктивного возраста (не пользующиеся надежными методами контрацепции в период лечения), беременность, период лактации, детский возраст (до 12 лет).

Дозирование

Внутрь, утром и вечером, независимо от приема пищи. Начальная доза - 62.5 мг 2 раза в день в течение 4 нед, затем дозу повышают до поддерживающей - 125 мг 2 раза в день.
В случае клинического ухудшения (при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями) несмотря на применение препарата в течение не менее 8 нед (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 нед), следует рассмотреть альтернативные методы лечения. У части больных, у которых не было отмечено терапевтического ответа после 8 нед приема, может наблюдаться эффект после дополнительных 4-8 нед. В случае принятия решения об отмене препарата, дозу отменяют постепенно с применением альтернативной терапии. В случае клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии, несмотря на применение препарата, необходимо рассмотреть целесообразность ее продолжения. У части больных, у которых не наблюдается положительного эффекта при приеме 125 мг 2 раза в день, толерантность к физическим нагрузкам может улучшиться при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день, однако следует взвесить соотношение риск/ польза для больного с учетом того, что гепатотоксичность имеет дозозависимый характер. Во избежание ухудшения клинического состояния из-за возможного синдрома "отмены", необходимо постепенно снижать дозу, уменьшая ее на половину в течение 3-7 дней, под наблюдением врача. Детям с массой тела 10-20 кг начальная доза - 31.25 мг 1 раз в день в течение 4 нед, поддерживающая - 31.25 мг 2 раза в день; 20-40 кг - начальная доза - 31.25 мг 2 раза в день, поддерживающая - 62.5 мг 2 раза в день; свыше 40 кг - начальная доза 62.5 мг 2 раза в день, поддерживающая - 125 мг 2 раза в день.
Опыт применения у пациентов с низкой массой тела (менее 40 кг) ограничен.

Побочные эффекты

Со стороны ССС: периферические отеки, выраженная вазодилатация (бессимптомное снижение АД, "приливы" крови к коже лица, гиперемия кожи лица, чувство жара), сердцебиение. Со стороны нервной системы: головная боль, усталость. Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, нарушение функции печени, гастроэзофагальный рефлюкс, кровотечения из прямой кишки.
Со стороны органов кроветворения: анемия.
Со стороны органов дыхания: назофарингит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей. Аллергические реакции: кожный зуд.
Лабораторные показатели: повышение активности "печеночных" ферментов (в первые 16 нед терапии, бессимптомное, возвращается к исходной в течение от нескольких дней до 9 нед спонтанно или после снижения дозы или отмены препарата), снижение Hb.
Передозировка. Симптомы: головная боль (незначительно выраженная или умеренная), выраженное снижение АД.
Лечение: симптоматическое.

Взаимодействие

Бозентан - индуктор изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует CYP2С19, т.о. концентрации веществ в плазме крови, метаболизируемых этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме (необходима коррекция дозы). Одновременный прием с мощными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, интраконазол и ритонавир), а также ингибиторами CYP2C9 (в т.ч. вориконазол) не рекомендуется.
Возможно снижение эффекта пероральных контрацептивов при одновременном применении т.к. эстрогены и прогестерон частично метаболизируются CYP 450, поэтому женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами надежной контрацепции во время приема препарата.
Глибенкламид - риск повышения активности "печеночных" аминотрансфераз; одновременный прием не рекомендуется.
Флуконазол значительно повышает концентрацию бозентана в плазме крови; одновременный прием не рекомендуется.
Одновременное применение бозентана и варфарина не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО); коррекции дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном не требуется, однако рекомендуется более интенсивный контроль МНО в начале применения и на этапе повышения дозы бозентана.
Одновременное применение 125 мг бозентана 2 раза в день в течение 5 дней снижает концентрацию симвастатина и его активного метаболита в плазме крови на 34% и 46% соответственно, концентрация бозентана в плазме крови при этом не изменяется (рекомендуется контроль концентрации холестерина с последующей коррекцией дозы). Одновременное применение бозентана в дозе 62.5 мг препарата 2 раза в день в течение 6 дней и кетоконазола повышает концентрацию бозентана в 2 раза, однако коррекции дозы бозентана не требуется. При использовании комбинированной терапии в сочетании с ингибитором CYP2C9, у больных с нарушением метаболизма CYP3A4 возрастает риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме крови, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов. Одновременное применение дигоксина и бозентана в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней снижает AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12.9 и 23% соответственно, что не является клинически значимым.

Особые указания

Повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ), связанных с приемом бозентана имеет дозозависимый характер и наблюдается в течение первых 16 нед терапии. Контроль активности "печеночных" ферментов необходимо провести до начала терапии и ежемесячно в процессе лечения, а также через 2 нед после каждого увеличения дозы. Если активность АЛТ/АСТ повышается, необходимо подтвердить эти результаты повторным исследованием; при подтверждении суточную дозу снижают (контролируя активность ферментов каждые 2 нед) или прекращают терапию с последующим контролем активности ферментов, если активность ферментов повышается в 3-5 раз; в случае превышения в 5-8 раз - отменяют препарат. В случае, если активность аминотрансфераз вернулась к показателям до начала терапии, необходимо оценить возможность продолжения или возобновления лечения препаратом. При повышении активности аминотрансфераз в 9 и более раз лечение следует прекратить и возобновление лечения исключается. При ассоциированных клинических симптомах поражения печени (тошнота, рвота, повышение температуры тела, боли в животе, желтуха, чрезмерная усталость, апатия, гриппоподобные симптомы, в т.ч. артралгия, миалгия, лихорадка) лечение следует прекратить. Возобновление терапии бозентаном возможно лишь в том случае, если ожидаемый эффект от терапии превышает потенциальный риск, и если активность печеночных ферментов не превышает показателей до начала лечения. Рекомендуется консультация гепатолога. Необходим контроль активности аминотрансфераз через 3 дня и 2 нед после возобновления терапии, а затем согласно приведенным выше рекомендациям.
Лечение бозентаном ассоциируется с дозозависимым, умеренным, не прогрессирующим снижением НЬ, которое стабилизируется после первых 4-12 нед терапии. Рекомендуется определять НЬ до начала терапии, ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение НЬ, следует провести дальнейшее исследование с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.
Женщинам детородного возраста бозентан можно применять лишь только в том случае использования надежных методов контрацепции и отрицательного теста на беременность, который рекомендуется проводить ежемесячно в процессе лечения.
При появлении признаков отека легких на фоне приема препарата следует учитывать возможность наличия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания.
Рекомендуется проводить наблюдение за больными с признаками задержки жидкости, особенно в случае сопутствующей систолической дисфункции ЛЖ. В таких случаях рекомендуется применение диуретиков или увеличение дозы уже применяющихся диуретиков.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Отсутствует специфический клинический опыт лечения больных, находящихся на диализе.

Список торговых наименований

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.