Ампренавир

АТХ-классификация

J05AE05 Ампренавир

Фармдействие

Противовирусное средство - непептидный высокоэффективный избирательный конкурентный ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Блокирует способность вирусной протеазы расщеплять полипротеины-предшественники, необходимые для репликации вируса. Ингибиторы протеазы in vitro более активны по отношению к ВИЧ, чем известные аналоги нуклеозидов, подавляющие активность обратной транскриптазы ВИЧ. Выделены штаммы ВИЧ, резистентные к ампренавиру in vitro, но in vivo резистентность пока не наблюдалась. У штаммов, резистентных к ампренавиру, перекрестная резистентность к др. ингибиторам протеазы выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. В клинической практике профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к др. ингибиторам протеазы. Резистентные к ампренавиру штаммы in vitro обладают высокой чувствительностью к индинавиру, саквинавиру, нелфинавиру и низкой чувствительностью - к ритонавиру. Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти ЛС действуют на разные ферменты ВИЧ.

Фармакокинетика

Быстро и хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность - 90%. TCmax - 1-2 ч для капсул и 0.75 ч - для раствора. Второй пик Cmax наблюдается через 10-12 ч и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией. При приеме капсул в терапевтических дозах (по 1200 мг 2 раза/сут) Cmax составляет 5.36 (0.92-9.81) мкг/мл, а Cmin - 0.28 (0.12-0.51) мкг/мл; AUC составляет в среднем 18.46 (3.02-32.95) мкг*ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 и 150 мг препарата, - биоэквивалентны. Раствор для приема внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже на 14 и 19% соответственно. Прием с пищей оказывает умеренное влияние на концентрацию препарата в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax - на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому препарат можно принимать как во время еды, так и натощак. Кажущийся объем распределения - 430 л (6 л/кг для человека с массой тела 70 кг), что свидетельствует о свободном проникновении ампренавира в ткани. В незначительных количествах проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Концентрация ампренавира в СМЖ составляет менее 1% от его концентрации в плазме. Связь с белками плазмы - 90% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином и в меньшей степени - с альбумином). Во время проведения антиретровирусной терапии концентрация альфа1-кислого гликопротеина снижается, что приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений. Метаболизируется преимущественно в печени с участием цитохрома P450 (изофермент CYP3A4). Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4. T1/2 - 7.1-10.6 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов с каловыми массами (75%), 14% выделяется почками (менее 3% - в неизмененном виде). После длительного приема внутрь в дозе 1200 мг 2 раза в сутки существенной кумуляции препарата не наблюдается. У детей 4 лет и старше фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям капсул в дозе 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших по 1200 мг 2 раза в сутки. При умеренном нарушении функции печени AUC увеличивается приблизительно в 3 раза, при тяжелом нарушении - в 4 раза, клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC.

Показания

ВИЧ-инфекция.

Противопоказания

Гиперчувствительность; детский возраст (до 4 лет). Одновременный прием цизаприда, астемизола, рифампицина, бепридила, дигидроэрготамина, эрготамина, мидазолама и триазолама.
С осторожностью. Печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации.

Дозирование

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и подросткам в возрасте 13 лет и старше массой тела более 50 кг рекомендуемая доза - 1200 мг (в форме капсул) 2 раза в сутки или 1400 мг (93.3 мл раствора для приема внутрь) 2 раза в сутки.
Детям в возрасте 4-12 лет и пациентам массой тела менее 50 кг рекомендуемая доза в форме капсул - 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза, максимальная суточная доза - 2400 мг; в форме раствора для приема внутрь - 22.5 мг/кг (1.5 мл/кг) 2 раза в сутки или 17 мг/кг (1.1 мл/кг) 3 раза, максимальная суточная доза - 2800 мг.
При нарушении функции печени дозу снижают: в капсулах - до 450 мг 2 раза в сутки при умеренном нарушении функции, при выраженном нарушении - до 300 мг 2 раза; в форме раствора для приема внутрь - до 513 мг (34 мл) 2 раза в сутки и 342 мг (23 мл) 2 раза соответственно степени нарушения функции.
Ампренавир в виде раствора для приема внутрь рекомендуется назначать детям и взрослым пациентам, которым трудно проглатывать капсулы. При применении раствора для приема внутрь биодоступность на 14% ниже, чем при приеме капсул, поэтому рекомендуемые дозы неодинаковы для капсул и раствора для приема внутрь. Рекомендуется прекратить прием раствора, как только пациент сможет проглатывать капсулы.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.
Со стороны нервной системы: головная боль, повышенная утомляемость. Аллергические реакции: сыпь, редко - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
Лабораторные показатели: повышение уровней трансаминаз и ТГ.

Взаимодействие

ЛС, связывающиеся преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (в т.ч. ампренавир), обычно не имеют клинически значимых взаимодействий, обусловленных вытеснением из участков связывания с белками плазмы, поэтому лекарственные взаимодействия маловероятны.
ЛС, метаболизм которых происходит с участием фермента CYP3A4, или ЛС, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Ампренавир может изменять фармакокинетику ЛС, метаболизм которых осуществляется под воздействием фермента CYP3A4, его не следует применять одновременно с препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A4 и имеют небольшой диапазон терапевтических доз. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении одновременно с препаратами, являющимися индукторами, ингибиторами или субстратами фермента CYP3A4.
Отмечается синергизм с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибиторами протеазы ВИЧ (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).
Конкурентно угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.
Увеличивает риск удлинения седативного эффекта сильнодействующих седативных ЛС (в т.ч. триазолама, мидазолама). Несовместим с производными алкалоидов спорыньи. Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза). Совместим с кетоконазолом и кларитромицином.
Не рекомендуется одновременное назначение раствора ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом и др. ЛС, снижающими активность этанолдегидрогеназы, а также препаратами, содержащими этанол или пропиленгликоль.
Возможно повышение ампренавиром плазменных концентраций дапсона, эритромицина и итраконазола.
Ампренавир способен повышать сывороточные концентрации бензодиазепинов (алпразолама, клоразепама, диазепама и флуразепама), БМКК (дилтиазема, никардипина, нифедипина и нимодипина), гиполипидемических ЛС (аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз и невирапин) могут снижать, а делавирдин повышать сывороточные концентрации ампренавира.
Эстрогены, гестагены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы определить характер этого взаимодействия. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.
Не рекомендуется одновременное назначение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, вследствие возможного снижения сывороточной концентрации ампренавира.
Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в крови.
Антациды (а также диданозин вследствие содержания в нем антацида) могут нарушать всасывание ампренавира.

Особые указания

При лечении пожилых пациентов следует учитывать возможные нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и терапию ЛС.
Интервал между приемом ампренавира и антацидов должен составлять не менее 1 ч.
Не следует применять раствор для приема внутрь у детей младше 4 лет вследствие недостаточно развитой у них способности метаболизировать пропиленгликоль.
Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых пациентов, особенно при нарушении функции печени или почек и при генетически обусловленном низком уровне фермента ацетальдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), с целью выявления возможных побочных эффектов, связанных с пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, нефротоксичность, гемолиз). Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможных метаболических взаимодействий, поэтому женщинам рекомендуется применять дополнительные негормональные методы контрацепции.
Необходимо иметь в виду, что раствор ампренавира содержит витамин Е (46 МЕ/мл), поэтому необходимости в дополнительном приеме витамина Е нет.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с гемофилией типа А и В -возможно усиление кровоточивости.
Во время лечения возможно развитие инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами, и др. осложнений ВИЧ-инфекции. Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ др. людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности; они не могут быть донорами.